诺奖风向标：近年自身免疫性疾病研究重大成果！

2019年9月24日科睿唯安发布了2019年的引文桂冠奖，迄今为止，已有50位“引文桂冠奖”得主获得诺贝尔奖，其中29位在获奖两年内即斩获诺奖，因此引文桂冠奖也成为名副其实的诺奖风向标。

来自美国国立犹太医学中心的研究者John W. Kappler和Philippa Marrack就获得了2019年的“引文桂冠奖”，其因通过在胸腺中的克隆消除发现了T细胞的耐受性，从而更深入地对类风湿关节炎、狼疮和格林-巴利综合征等自身免疫性疾病的机制进行了深入阐释，本文中，小编就对近年来科学家们在自身免疫性疾病研究领域取得的重大成果进行整理，与大家一起学习！

图片来源：Nature Biomedical Engineering

【1】Nat Biomed Eng：靶向清除PD-1细胞可以治疗一系列自身免疫病

doi：10.1038/s41551-019-0360-0

在靶向抑制自身免疫疾病的同时不对正常免疫系统造成抑制仍然是难以实现、但又具有重要临床意义的目标。靶向抑制活化T细胞和B细胞表达的免疫检查点程序性细胞死亡蛋白1（programmed-cell-death-protein-1，PD-1）是治疗肿瘤的有效方法，主要通过激活机体免疫反应来杀伤肿瘤。

而近日来自美国犹他大学的研究人员发现一种免疫毒素可以选择性识别并诱导这些细胞死亡，这个毒素由一个抗PD-1单链可变区、一个白蛋白结合域和可以靶向表达PD-1的细胞的假单胞菌外毒素组成，相关研究成果发表在《Nature Biomedical Engineering》上。

【2】Cell：阿司匹林有望治疗一类自身免疫疾病

环鸟腺苷酸合成酶（cGAS）作为DNA感受器，自被获得“科学突破奖”的华裔科学家陈志坚发现以来，即成为近年来生命科学领域科学家们热衷追寻的重要科学课题。

利用已有百余年使用历史的阿司匹林，中国人民解放军军事科学院军事医学研究院张学敏院士团队和李涛博士团队揭开了其通过乙酰化机制控制cGAS激活的作用，这项研究成果于2月22日凌晨在线发表在《细胞》杂志。“因为DNA感受器cGAS蛋白质，在DNA从细胞内部触发免疫和自身免疫反应中起到了关键作用。”在当天举行的军科院媒体座谈会上，研究团队向记者描述了开展相关研究的意义和经历。“cGAS在疾病发生和治疗中的重要作用类似于细胞的‘守卫者’，对外界入侵者非常敏感。其干预手段是目前国际前沿领域的热点竞争方向，许多国际制药集团和科研团队都在试图寻找cGAS的干预方法。”张学敏补充道。

【3】Science：重大发现！我国科学家揭示人IgG1的一种常见变体增强自身免疫反应

doi：10.1126/science.aau3775

诸如全身性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus， SLE）之类的自身免疫疾病的一个常见特征是存在高滴度的自身抗体。这些自身抗体导致免疫复合物形成、炎症和组织病变。将自身反应性B细胞维持在静止状态在阻止自身免疫反应中起着至关重要的作用。也因此，正常情形下阻止免疫球蛋白G（IgG）阳性的自身反应性B细胞的免疫检查点成为人们高度关注的对象。

在一项新的研究中，中国科学院、清华大学、北京大学、华中科技大学和南京医科大学的研究人员报道了东亚人群中存在一种常见的人IgG1单核苷酸多态性（SNP）：hIgG1-G396R。这种SNP是由人IgG1的396位点上的甘氨酸（Gly）残基替换为精氨酸（Arg）残基导致的，这种SNP与全身性红斑狼疮呈正相关，在全身性红斑狼疮患者中大量存在，并伴有病情加重。在小鼠中，对应的SNP为Gly390→Arg（G390R），即小鼠IgG1的390位点上的甘氨酸（Gly）残基被替换为精氨酸（Arg）残基，相关研究结果发表在Science杂志上。

【4】Nature and Cell：科学家发现胸腺中竟有肠道簇细胞，其在阻止自身免疫反应中起关键作用

doi：10.1038/s41586-018-0345-2    doi：10.1016/j.cell.2018.05.014

美国加州大学旧金山分校的研究人员最近吃惊地在胸腺中发现了完全形成的肠道细胞和皮肤细胞，其中胸腺是一种柠檬大小的器官，位于心脏前方，负责“训练”免疫系统中的T细胞，使得它们不会攻击身体自身的组织。这些通过研究小鼠获得的发现，可能有助于更好地理解是什么导致人类自身免疫问题。

胸腺髓质区域中的细胞具有一种直接的任务：它们经编程后随机地表达身体各种组织特征性的一组蛋白，以便“训练”新生的T细胞，即负责保护身体免受侵入性病原体感染的免疫细胞。如果未成熟的T细胞对这些“友好”的蛋白积极地作出反应，那么胸腺要么清除它们，要么重新训练它们作为能够抑制体内组织炎症的调节性T细胞（Treg）。胸腺中较差的质量控制能够导致自身免疫疾病，如1型糖尿病，多发性硬化症和类风湿性关节炎。

如今，在一项新的研究中，加州大学旧金山分校糖尿病中心的研究人员发现胸腺中的被称作赫氏小体（Hassall's corpuscles， 也译作胸腺小体）的微小细胞簇---它的功能在150多年来一直是科学上的一个谜---是由更加复杂的上皮细胞和感觉细胞（类似于皮肤和肠道中的成熟细胞）组成的。特别地，他们发现赫氏小体被簇细胞（tuft cell）包围，其中簇细胞是一种原生于肠道的感觉细胞，这些簇细胞通过位于组成它们的特征性簇状物的指状纤毛表面上的化学检测器感知和检测小鼠肠道中的侵入性寄生虫，相关研究结果发表在Nature杂志上。

【5】Science：细胞毒性T细胞竟让自身免疫疾病更加严重

doi：10.1126/science.aao4555

在英国，大约有3万例狼疮病例，这种疾病的发病率为1/1000。它是一种自身免疫性疾病，引起免疫系统发生故障并开始攻击人体。这能够会导致关节和皮肤问题，并在严重的情况下能够会导致心脏、肺部、大脑和肾脏受损。 这种疾病的初始原因是未知的，不过基因被认为在其中发挥作用。这种疾病在女性中出现的几率比男性多9倍，而且通常在20至49岁之间发生。

在一项新的研究中，来自英国帝国理工学院的研究人员利用小鼠模型和人细胞样品，研究了免疫系统中的一种特定的被称作C1q的组分，相关研究结果发表在Science杂志上。C1q分子是补体系统的一部分。当身体遭受细菌或病毒等入侵者攻击时，补体系统协助发出警报，并且协助身体开展免疫防御。一小部分人不能够产生C1q分子，也因此患上狼疮。

图片来源：Martin Kriegel.

【6】Science：肠道细菌迁移到肠外组织竟可导致自身免疫疾病

doi：10.1126/science.aar7201

根据来自美国耶鲁大学的研究人员开展的一项新研究，在小鼠和人类的小肠中发现的细菌能够迁移到其他的器官并且触发自身免疫反应。这些研究人员说，他们还发现这种自身免疫反应能够利用抗生素或靶向这些细菌的疫苗加以抑制。这些发现提示着治疗包括系统性红斑狼疮和自身免疫性肝病在内的慢性自身免疫性疾病的有前景的新方法，相关研究结果发表在Science杂志上。

肠道细菌已与包括以免疫系统攻击健康组织为特征的自身免疫疾病在内的一系列疾病有关。为了阐明这一关联性，这些来自耶鲁大学的研究人员着重关注鹑鸡肠球菌（Enterococcus gallinarum）。他们发现这种细菌能够自发地从肠道“迁移”到淋巴结、肝脏和脾脏中。在遗传易感性小鼠模型中，这些研究人员观察到，在肠道外面的组织中，鹑鸡肠球菌引发自身抗体产生和炎症---自身免疫反应的特征。他们证实这种相同的炎症机制也存在于体外培养的健康人肝细胞中，以及这种细菌存在于自身免疫疾病患者的肝脏中。

【7】PNAS：科学家揭示特殊自身免疫性疾病发生的分子机理

doi：10.1073/pnas.1714027115

近日，一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中，来自美国西北大学的科学家们通过研究阐明了一种特殊自身免疫性疾病发生的未知分子机制。磷脂酰乙醇胺是一种特殊的磷脂，研究者发现，靶向作用磷脂酰乙醇胺的抗体来自于细胞中的内含体（endosomes），本文研究中，研究人员首次观察到抗磷脂酰乙醇胺（aPE）自身免疫疾病背后的病理学机制，这种免疫系统疾病与机体血栓形成、移植失败和妊娠丢失直接相关。

很多年前研究人员都已经报道了这种特殊类型的自身免疫疾病，尽管有和该疾病相关的大量研究报道，但研究人员并不清楚aPE自身免疫疾病发生的分子机理。当中和病原体的抗体不正确地攻击在血液中循环的细胞时就会诱发自身免疫疾病，为了靶向作用这些细胞，抗体就会结合到细胞外表面能够接近的抗原靶点上，但截止到目前，研究人员无法鉴别出aPE能够接近的靶点。

【8】Immunity：突破！科学家破译IL-23十五年未解的秘密！揭示了自身免疫疾病的关键机理！

doi：10.1016/j.immuni.2017.12.008

近日，一个由VIB-UGent炎症研究中心Savvas Savvides教授领导的国际团队揭示了包括牛皮癣、风湿性关节炎和克罗恩病在内的自身免疫疾病和炎症疾病的关键分子机制。通过聚焦于免疫调节因子IL-2，他们发现它的促炎活性强烈依赖于其受体IL-23R在结构上激活它，相关研究成果发表在Immunity杂志上。

过去数十年间牛皮癣、风湿性关节炎及炎性肠道疾病和多发性硬化等疾病越来越流行，据估计全世界有1.25亿人受牛皮癣影响，另有1亿人受风湿性关节炎的影响，此外尽管炎性肠道疾病跟种族有关，但是过去未受影响的地区的发病率近年来也是一路飙升。而细胞因子IL-23(一种特殊的免疫调节蛋白)在这些疾病中发挥着重要作用。因此IL-23已经成为了治疗这些疾病的焦点。

【9】Cell：揭示肠道微生物组与自身免疫疾病存在关联

doi：10.1016/j.cell.2017.09.022

很多人把“细菌”这个单词与肮脏和恶心的东西关联在一起。加拿大卡尔加里大学卡明医学院的Pere Santamaria博士并不同意这一点。Santamaria说，我们体内的细菌，即微生物组，对我们的健康产生各种积极的影响。“我们肠道中的细菌实际上具有很多有益的功能。它们有助我们消化，阻止病原体感染和训练我们的免疫系统如何加以应对。”

如今，在一项新的研究中，Santamaria和卡明医学院的Kathy McCoy博士及其团队揭示出肠道微生物组中的一种调节促炎性细胞和抗炎性细胞的新机制。McCoy说，“我们发现由被称作拟杆菌（Bacteroides）的肠道细菌表达的一种蛋白快速地招募白细胞来杀死一种导致炎症性肠病（inflammatory bowel disease， IBD）的免疫系统细胞，从而阻止IBD发生。我们认为这种机制可能有助阻止大多数人患上IBD。”

【10】PNAS：深入解读调节性T细胞的功能有望帮助开发癌症和自身免疫疾病的新型疗法

doi：10.1073/pnas.1715363114

调节性T细胞（Tregs）是机体免疫系统的交通警察，其能够有效指导其它免疫细胞何时出动以及何时停止行动，阐明如何指挥调节性T细胞的活性对于改善癌症免疫疗法以及开发治疗自身免疫疾病的新型疗法具有重要的意义，比如风湿性关节炎和1型糖尿病。近日，一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中，来自索尔克研究所的研究人员通过研究首次发现了一种特殊蛋白质能够控制调节性T细胞的存活和功能，相关研究或能帮助研究人员开发多种方法来影响调节性T细胞的功能，最终使得和免疫相关的疗法变得更加有效。

研究者Ronald Evans表示，调节性T细胞常常处于炎症的十字路口，如果在环境中机体中含有过多的调节性T细胞，那么气就会削弱免疫反应，而如果机体中调节性T细胞的数量过少，机体就会患上慢性炎症。目前并没有良好的靶点能帮助控制调节性T细胞，而这项研究却非常重要，因为其能够帮助研究者阐明细胞代谢在这些免疫细胞功能发挥上所扮演的关键角色。（生物谷Bioon.com）

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