人类黑色素瘤RNA疫苗或有望治疗晚期黑色素瘤

2020年8月21日 讯 /生物谷BIOON/ --日前，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，研究人员Ugur Sahin及其同事描述了首个人类黑色素瘤RNA疫苗1期临床试验的中期结果，令人鼓舞的是，结果显示，黑色素瘤疫苗FixVac能诱导机体的效应T细胞对肿瘤相关抗原（TAAs，tumour-associated antigens）产生反应，并能介导免疫检查点阻滞剂（ICB）对经历晚期黑色素瘤的患者产生持久客观的反应。

科学家们曾经多次尝试开发治疗性的癌症疫苗，从而启动T细胞免疫力以应对常见的TAAs，比如癌症种系抗原或谱系限制性标志物，大多数疫苗试验都报道了无效的T细胞诱导反应，而这被归因于中央T细胞对TAAs出现了耐受性，TAAs是一种非突变的自身抗原，最近的研究中，研究人员重点针对一些突变的癌症抗原，其并不会被中央T细胞耐受性的影响，而这种个性化的疗法或许也存在一定的局限性。

研究者所开发的FixVac疫苗是一种通过静脉注射的纳米颗粒脂质体RNA（RNA-LPX）疫苗，其能靶向作用淋巴组织中未成熟的树突状细胞，并驱动TAA在MHC I和II类分子上呈现，这种疫苗包含了编码四种TAAs的RNA-LPX，包括NY-ESO-1、MAGEA3、酪氨酸酶和TPTE，这些TAAs在正常组织中的表达会受到限制，但在黑色素瘤中却具有较高的流行性和免疫原性，重要的是，RNA-LPX能通过TLR7驱动的I型干扰素通路来促进抗原特异性T细胞的扩张，而该通路在正常情况下会应对病毒感染而被诱导表达。

图片来源：S. Bradbrook/Springer Nature Limited

这项探索性的中期研究中，研究人员对表达四种FixVac编码的TAAs中至少一种TAAs的89名晚期黑色素瘤患者进行研究分析，这些参与者接受了至少8次FixVac疫苗的注射，RNA的剂量从7.2ug到400ug不等，有些患者甚至会继续接种每月一次的增强剂，一些研究队列仅接受FixVac，而其他研究对象则接受了靶向PD1的ICB治疗。

受试者在疫苗接种后脾脏的代谢活性会增加，这就提示在淋巴组织中驻留的免疫细胞中的TLR会被激活，机体体温和炎性细胞因子（IFNα， IFNγ， IL-6， CXCL10和IL-12p70）在血浆中的水平也会随着RNA剂量的增加而出现较高的增幅，一些不良事件包括轻度至中度的流感样症状，但这些症状都是可控的，一般会在24小时内自我缓解。ELISpot分析结果表明，接种疫苗后患者机体会产生特殊的T细胞反应来应对至少一种TAA，大多数患者会单独表现出CD4+ T细胞反应，或者同时表现出CD8+和CD4+ T细胞反应，疫苗诱导的新生T细胞反应要比原有的T细胞反应放大更为常见，大多数的高倍数应答涉及CD8+ T细胞，TAA特异性效应T细胞的频率会在每月接种FixVac增强剂的患者中持续增加或保持稳定水平，但记忆T细胞则会在并不进行持续疫苗接种的患者体内持续存在。

一些患者在接种疫苗后会经历部分免疫反应并发生肿瘤转移灶的缩小，而这些人群会表现出最突出的T细胞反应；此外研究者还识别出了被FixVac疫苗所诱导的CD8+ T细胞克隆，这些细胞克隆能介导对黑色素瘤细胞的杀灭作用；研究者发现，当进行抗PD1疗法失败后，接种FixVac疫苗的部分患者会表现出肿瘤的退化，然而最终肿瘤会再次进展，但却会对新一轮的抗PD1疗法产生反应；这与FixVac疫苗对PD1+效应记忆T细胞的诱导似乎是一致的，总体而言，研究者在接受FixVac疫苗和抗PD1组合型疗法且经历ICB的患者中观察到，其肿瘤的退行率超过了35%，这与此前并未接受ICB的转移性黑色素瘤患者对抗PD1疗法的客观反映率相似。

ICB能给癌症疗法带来革命性的变革，但对很多患者似乎并没有效果，尤其是当患者机体的肿瘤出现较低的突变负担时，临床试验的早期研究结果表明，将靶向TAAs的潜在治疗性疫苗与抗PD1疗法相结合或能有效治疗突变负担较低的癌症患者，即使针对此前ICB疗法失败的患者也仍然有效。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Sahin, U., Oehm, P., Derhovanessian, E. et al. An RNA vaccine drives immunity in checkpoint-inhibitor-treated melanoma. Nature (2020). doi：10.1038/s41586-020-2537-9

【2】Bordon, Y. An RNA vaccine for advanced melanoma. Nat Rev Immunol (2020). doi：10.1038/s41577-020-00417-7