PNAS：识别出参与膀胱癌生长发展的新型细胞通路

2021年9月17日 讯 /生物谷BIOON/ --膀胱癌（BC，Bladder cancer）往往存在70%的端粒酶逆转录酶（TERT或人类中的hTERT）启动子突变率，常见于-124位点的碱基对，而且这还与hTERT表达量增加及患者预后不良直接相关。近日，一篇发表在国际杂志PNAS上题为“TRIM28 is a transcriptional activator of the mutant TERT promoter in human bladder cancer”的研究报告中，来自西达赛奈医学中心等机构的科学家们通过研究发现了控制端粒酶逆转录酶（TERT）表达的多个关键成分，TERT是端粒酶的必要组成蛋白之一，在多种癌症类型中往往能发现高水平的TERT，其是控制细胞中TERT水平的DNA突变所导致的结果，即所谓的启动子DNA。

图片来源：https://www.pnas.org/content/118/38/e2102423118

医学博士Dan Theodorescu表示，阻碍端粒酶的靶向性疗法如今已经被开发出来并在临床试验中进行了相应测试，但这些临床试验都失败了。本文研究中，研究人员在小鼠和人类细胞中进行了相关研究。靶向作用端粒酶活性的疗法的开发对于科学家们而言一直存在巨大挑战，因为这种蛋白复合体对于正常的干细胞和祖细胞非常必要；祖细胞是产生多种特殊细胞类型的干细胞的后代。

本文研究中，研究人员就尝试解决这一问题，他们正在寻找一种有效的方法来阻断仅在癌细胞中所发现的突变所特异性驱动的端粒酶水平；研究人员利用膀胱癌作为本文研究的模型，但其可能潜在适用于携带类似突变的其它癌症类型。利用一种创新性的基于CRISPR的功能性基因组筛查和报告系统，研究人员发现，能帮助将DNA转化为RNA的蛋白TRIM28或能激活TERT的表达；而另一种名为TRIM24的蛋白则能抑制TERT的表达。当这两种蛋白相互作用时，TRIM24就会“抓住” TRIM28，并阻断其制造TERT蛋白，从而就会减少端粒酶的活性并帮助预防癌细胞增殖。

研究人员还发现，第三种名为mTORC1的蛋白或能通过给其添加一种名为磷酸化的修饰从而就能激活TRIM28的表达，这一过程会抑制TRIM28与TRIM24的结合，从而促进TERT表达以及端粒酶的激活。研究人员发现，药物地磷莫司（Ridaforolimus）能成功抑制mTORC1的功能，从而促进TRIM28激活并抑制TERT的功能以及癌细胞的生长。

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研究者指出，诸如地磷莫司等mTORC1额外的特异性抑制剂，或直接抑制TRIM28与突变的TERT启动子之间的相互作用，或能提供一种疗法选择来抑制端粒酶促进癌细胞在TERT启动子突变的癌症患者机体中的生长。通过奠定概念框架并利用新型工具来揭示启动子突变导向性疗法或许是可行的，研究者希望本文研究或能帮助开发新型端粒酶导向性的癌症疗法，从而帮助降低疗法对需要该蛋白来发挥正常功能的健康细胞的影响效应。

综上，本文研究结果或有望帮助开发新型以hTERT为导向的癌症疗法，从而降低疗法对正常机体祖细胞的影响效应。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Neeraj Agarwal, Sebastien Rinaldetti, Bassem B. Cheikh, et al. TRIM28 is a transcriptional activator of the mutant TERT promoter in human bladder cancer, PNAS (2021). doi：10.1073/pnas.2102423118