Nat Med：新型药物或有望治疗阿尔兹海默病且并不会引起炎性副作用

Aduhelm是一种能靶向作用β淀粉样蛋白（Aβ）的单克隆抗体，尽管其成为了FDA批准的首个用于治疗阿尔兹海默病的药物，因为其能帮助减少阿尔兹海默病患者大脑中的Aβ负担，然而目前科学家们在其改善机体认知功能的效应上仍然存在一定的争议。此外，大约40%利用这种单克隆抗体治疗的患者都会经历严重的副作用，包括脑水肿（ARIA-E）和出血（ARIA-H）等，这或许和Aβ抗体结合免疫细胞（诸如小胶质细胞和巨噬细胞）的Fc受体时大脑中所产生的炎性反应有关，这些炎性副作用或能通过激活小胶质细胞来引发神经元细胞死亡和突触的消除，甚至还可能会加剧阿尔兹海默病患者的大脑认知损伤，因此，目前基因Aβ的免疫疗法或许会因其产生炎性副作用而存在着弊大于利的内在风险。

为了克服这些困难，近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“Anti-inflammatory clearance of amyloid-β by a chimeric Gas6 fusion protein”的研究报告中，来自韩国科学技术院等机构的科学家们通过研究开发出了一种名为αAβ-Gas6的新型融合蛋白药物，其或能通过与基于Aβ抗体的免疫疗法完全不同的机制来消除Aβ，在阿尔兹海默病小鼠模型中，αAβ-Gas6不仅能高效移除Aβ，而且还能规避与常规抗体疗法相关的神经毒性炎症副作用。

研究者Chan Hyuk Kim说道，通过Aβ靶向性抗体所实现的FcR激活或许会诱导小胶质细胞介导的Aβ吞噬作用，但其也会产生一定的炎性信号，从而不可避免地损伤大脑组织。因此，研究人员利用到了吞噬作用，其是一种细胞过程，即死亡的细胞会被吞噬细胞清除从而作为清除大脑中Aβ的可替代途径，吞噬作用会伴随着抗炎性反应从而维持机体组织的平衡，为了利用这一过程，研究人员对Gas6进行工程化改造，其是一种特殊的可溶性适配蛋白，其能通过TAM吞噬受体来介导吞噬作用，其目标特异性会从死亡细胞重新定向到Aβ斑块。

新型药物或有望治疗阿尔兹海默病且并不会引起炎性副作用。

图片来源：Gliabiology Lab & Kim Lab of Immunotherapy

研究人员通过研究发现，所产生的αAβ-Gas6会通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞的吞噬作用从而来诱导Aβ的吞噬，TAM吞噬受体会在大脑的两种主要的吞噬细胞中高度表达；更重要的是，αAβ-Gas6还能促进Aβ的强力吸收，且并不会表现出机体炎症和神经毒性的迹象，这或许就与利用Aβ单克隆抗体的治疗形成鲜明的对比，此外，研究人员还发现，αAβ-Gas6会大大减少小胶质细胞对突触的过度消除，从而就会导致阿尔兹海默病小鼠模型的行为得到更好的恢复。通过利用大脑淀粉样血管病（CAA，cerebral amyloid angiopathy，其是一种Aβ在大脑徐哥关闭中沉积所引起的脑血管疾病）小鼠模型进行研究，研究者指出，鞘内注射Gas6融合蛋白或能明显消除脑血管淀粉，并能减少微量出血的可能性，这些研究数据表明，αAβ-Gas6或许能作为一种强大的治疗性因子，其能帮助消除Aβ且并不会加剧CAA相关的微量出血的可能性。

最后研究者Kim表示，我们认为这种新方法或许有望作为治疗阿尔兹海默病的一种新型突破性疗法，且并不会引起患者机体出现炎性副作用和突触损失；这种新方法也有望作为一种新型的治疗性凭条，或许适用于阿尔兹海默病以外的研究领域。而通过修饰融合蛋白的靶向特异性，Gas6融合蛋白或许就能应用于多种神经系统疾病以及受毒性分子所影响的自身免疫性疾病中，这些毒性分子能从机体中被移除且并不会引发额外的炎性反应。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Jung, H., Lee, S.Y., Lim, S. et al. Anti-inflammatory clearance of amyloid-β by a chimeric Gas6 fusion protein. Nat Med (2022). doi：10.1038/s41591-022-01926-9