JBC：需要对CAR-T细胞疗法进行改进来高效杀死实体瘤

2021年10月7日讯/生物谷BIOON/---利用身体免疫系统的力量来对抗疾病的免疫疗法在治疗癌症方面正获得巨大的吸引力。在癌症免疫疗法中，最主要的是一种称为CAR-T的疗法，即嵌合抗原受体T细胞疗法。CAR-T细胞疗法在治疗白血病等血癌方面取得了巨大的成功，特别是在儿童和年轻人中。但是用这种疗法来对抗包括皮肤癌在内的实体瘤已经证明要困难得多。

如今，在一项新的研究中，美国托马斯杰斐逊大学微生物学与免疫学教授Yuri Sykulev博士及其同事们发现，为了有效地杀死黑色素瘤细胞，CAR-T细胞需要靶细胞上大量的抗原，即过量表达的癌症相关分子。这些发现可能会导致更好的免疫疗法来治疗实体瘤。相关研究结果发表2021年9月的Journal of Biological Chemistry期刊上，论文标题为“Efficient killing of tumor cells by CAR-T cells requires greater number of engaged CARs than TCRs”。

Sykulev博士说，“CAR-T细胞在杀死血癌细胞方面非常有用，但是我们发现它们需要大量的肿瘤相关抗原来杀死黑色素瘤，很可能还有其他实体瘤。”

CAR-T细胞疗法从免疫系统的主力军---T细胞---中汲取力量。T细胞在启动免疫系统对感染的反应（包括杀死受感染的细胞）方面发挥着关键作用。CAR-T细胞是经过基因改造的T细胞，在它的细胞表面上表达合成抗体的一部分，即抗体片段。这些抗体片段使CAR-T细胞能够识别并附着于肿瘤细胞表面上的特定蛋白。

为了构建出用于治疗的CAR-T细胞，这些作者从患者身上分离出T细胞并对它们进行基因改造，使之表达癌症靶向抗体。随后，他们在实验室中培养出数百万个这些经过基因改造的T细胞，再将它们输注回患者体内。CAR-T细胞在患者体内继续增殖，如果一切按计划进行，它们会识别并杀死表达靶抗原的肿瘤。

虽然CAR-T细胞疗法在血癌患者中效果很好，但它在治疗包括黑色素瘤等皮肤癌在内的实体瘤方面并不成功。黑色素瘤是美国第五种最常见的癌症，也是最致命的皮肤癌类型。

在这项新的研究中，Sykulev博士及其同事们设计了CAR-T细胞，使之识别黑色素瘤细胞表面上的一种称为高分子量黑色素瘤相关抗原（high-molecular weight melanoma associated-antigen, HMW-MAA）的抗原。黑色素瘤细胞在其细胞表面上表达不同数量的HMW-MAA。

构建和测试HMW-MAA特异性CD8+ CAR-T细胞，图片来自Journal of Biological Chemistry, 2021, doi:10.1016/j.jbc.2021.101033。

当这些作者评估CAR-T细胞对黑色素瘤细胞的杀伤力时，他们观察到CAR-T细胞有效地清除了表达高水平HMW-MAA的黑色素瘤细胞，但没有清除那些HMW-MAA水平较低的黑色素瘤细胞。

Sykulev博士及其同事们随后测试了另一种称为TCR-T细胞疗法的免疫疗法杀死靶细胞的效果如何。在TCR-T细胞疗法中，T细胞经过基因改造后表达一种特定的T细胞受体（TCR）来识别和杀死靶细胞。TCR-T细胞疗法的工作方式与CAR-T疗法类似，但它识别的靶分子与HMW-MAA不同。

当这些作者用TCR-T细胞治疗黑色素瘤细胞时，他们发现这种治疗很容易杀死肿瘤细胞，即使是在表达的靶分子同源肽-MHC配体比CAR-T细胞检测靶细胞所需的HMW-MAA抗原少得多的黑色素瘤细胞系中，也是如此。这些结果表明，TCR介导的癌细胞杀伤力比CAR-T细胞疗法所需的阈值低，尽管这两者（CAR和TCR）在T细胞表面上的存在水平相似。

这一比较显示TCR-T细胞治疗黑色素瘤的效果优于CAR-T细胞疗法。Sykulev博士说，“事实证实，CAR-T细胞在杀死作为靶细胞的肿瘤细胞方面不如TCR-T细胞好。”这种差异可能有助于使免疫疗法在治疗黑色素瘤等实体癌时更加有效。

Sykulev博士说，“我们的研究为了解如何改进针对实体癌的CAR-T细胞疗法铺平了道路，特别是消除靶抗原分子水平低的实体瘤。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Nadia Anikeeva et al. Efficient killing of tumor cells by CAR-T cells requires greater number of engaged CARs than TCRs. Journal of Biological Chemistry, 2021, doi:10.1016/j.jbc.2021.101033.