JCO：新研究有望扩大为血癌患者提供造血干细胞移植的供者范围

2021年11月20日讯/生物谷BIOON/---长期以来，癌症医生对利用来自患有一种称为克隆性造血（clonal hematopoiesis, CH）的无症状血液病的供者的造血干细胞进行移植是否让受者面临后续健康问题的风险产生分歧。这种担忧甚至促使一些移植中心排除这些人作为供者。

在一项新的研究中，来自美国丹娜-法伯癌症研究所的研究人员发现，在大多数情况下，这种移植是安全和有效的。令他们惊讶的是，他们还发现，如果移植的造血干细胞带有特定的基因突变，受者的复发风险往往比供者没有CH的情形时要低。这一发现可能能够扩大潜在受者的范围。相关研究结果于2021年11月18日在线发表在Journal of Clinical Oncology期刊上，论文标题为“Donor Clonal Hematopoiesis and Recipient Outcomes After Transplantation”。

CH是一种与年龄有关的疾病。当人们在血液中出现与白血病有关的基因突变时，这种情形就会发生，即使他们没有白血病或其他与血液有关的癌症。到目前为止，CH主要在非移植患者中进行研究。这些研究已表明，40岁以上的人有一小部分携带这些突变的造血干细胞是很常见的。然而，当携带这些突变之一的造血干细胞比例较高时，患者将来患血癌以及心血管疾病等非癌症疾病的风险就会增加。

以前的研究已显示，CH供者的造血干细胞可以在移植受者身上定植，但还不清楚它们是否会增加受者患白血病的风险，或者它们会如何影响移植受者的移植后免疫功能。由于担心CH的健康风险可能会转移给移植受者，一些医生不愿意接受CH老年人作为供者。

论文通讯作者、丹娜-法伯癌症研究所的R.Coleman Lindsley博士说，“对于大多数高危血液[血液相关]恶性肿瘤患者来说，供者造血干细胞移植是唯一有可能治愈疾病的治疗方法。如果供者年龄在45岁以下，患者往往会表现得好一些，但如果没有年轻的供者，最好的选择方案可能是选择存在密切亲缘关系的年老兄弟姐妹或亲属作为供者。有强有力的证据表明，CH可以从供者传给受者，但对于这可能对受者产生的影响却知之甚少。在这项新的研究中，我们试图评估这种影响。”

这些作者从来自1727名40岁及以上的供者的造血干细胞样本开始研究。在每个样本中，他们分析了46个基因的突变，这些突变通常在CH中发现。他们发现，388名供者---整个供者群体的22.5%---存在CH。最常见的突变发生于基因DNMT3A（存在于14.6%的供者）和TET2（存在于5%的供者）。

这些作者随后评估了这些供者中102人的基因突变是否仍能在移植三个月后和移植一年后的受者中发现。Lindsley说，“我们发现85%来自供者的CH造血干细胞克隆成功定植。出乎意料的是，我们还发现，当至少1%的移植造血干细胞克隆有DNMT3A突变时，患者总体上比接受非CH造血干细胞移植的患者存活得更久，这种效果是由于疾病复发的几率较低。”

40岁及以上移植供者克隆性造血的特征，图片来自Journal of Clinical Oncology, 2021, doi:10.1200/JCO.21.02286。

这个看似矛盾的发现---在非移植的CH患者中有害的突变，在移植受者中却有好处---可能由DNMT3A在细胞内的作用来解释。在其他方面都健康的人体中，DNMT3A突变与免疫系统活动和炎症的增加有关，这种增加促进心脏病发作和中风等疾病的高风险。Lindsley解释说,相反，在造血干细胞移植中，增加的免疫活动正是杀死供者癌细胞所需的。

在这项新的研究中，没有一个接受携带DNMT3A或TET2基因突变的CH造血干细胞克隆移植的受者因这些供者细胞患上白血病。在8名确实因供者细胞而患上白血病的患者中，有7名接受了来自CH供者的造血干细胞移植，这些CH供者的造血干细胞存在罕见的突变，如TP53基因中的突变，或这些CH供者携带DDX41基因的遗传突变。

Lindsley说，“克隆性造血是一种异质性疾病----在不同的人身上有各种不同的形式。携带DNMT3A突变的CH患者不应该成为排除作为供者的理由，因为我们没有发现这方面的不良影响，而且发现了有益的效果。”

Lindsley继续说道，发现携带DNMT3A突变的移植受者往往有更高的生存率，这一发现也可能导致干细胞移植之外更好的治疗方法。通过将免疫治疗分子与靶向DNMT3A的药物相结合，医生可能能够调动特别有效的免疫系统来攻击肿瘤细胞。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Christopher J. Gibson et al. Donor Clonal Hematopoiesis and Recipient Outcomes After Transplantation. Journal of Clinical Oncology, 2021, doi:10.1200/JCO.21.02286.