2024年2月Science期刊精华

2024年2月份即将结束，2月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1. Science：新研究揭示为何一些受伤的肾脏不能愈合

doi:10.1126/science.add6371

在一项新的研究中，来自美国西达赛奈医学中心的研究人员发现了为什么有些受伤的肾脏可以愈合，而有些则会形成瘢痕，导致肾衰竭。他们的发现可能有助于开发检测肾脏瘢痕的非侵入性测试，并最终开发出逆转肾脏瘢痕的新疗法。相关研究结果发表在2024年2月23日的Science期刊上，论文标题为“GABAergic regulation of striatal spiny projection neurons depends upon their activity state”。

论文通讯作者、西达赛奈医学中心的Sanjeev Kumar 博士说，“这一发现的关键在于我们能够直接比较成功再生的受伤肾脏细胞和没有再生的肾脏细胞。受伤的肾脏细胞会激活一种名为SOX9的蛋白，以实现自我再生。痊愈后，它们会抑制这种蛋白。无法再生的肾脏细胞会让SOX9保持活性，这就导致了一种叫做纤维化的瘢痕。但当我们及时使 SOX9 失活时，这种瘢痕就会消失。”

动态的SOX9活性决定了有无纤维化的再生。图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.add6371

在这项新的研究中，Kumar团队对实验室小鼠的肾脏损伤进行了研究。他们在损伤处对单个肾脏细胞进行标记，然后跟踪这些细胞的后代随着时间的推移是如何进化的。Kumar说，“在第10天，一些肾脏细胞的后代完全愈合，而另一些则没有。痊愈的肾脏细胞系关闭了SOX9的表达，而未痊愈的肾脏细胞系则继续试图完全再生，保持SOX9的活性。这就像一个传感器，当细胞想要再生时开启，当细胞恢复时关闭，我们是第一个发现这一点的人。”

此外，这些作者还发现，无法再生的肾脏细胞开始招募名为Wnts的蛋白，这是器官发育中的另一个关键角色。随着时间的推移，Wnts的积累会引发瘢痕。他们发现，在损伤一周后让SOX9失活可促进肾脏恢复。他们在瑞士和比利时合作机构的患者数据库中观察到了相同的过程。

Kumar说，“我们可以看到，到第7天时，移植肾脏开始缓慢发挥作用的人类患者也激活了SOX9。在我们合作者的数据库中，我们能够区分出，SOX9持续激活的患者比没有激活的患者肾功能更差，瘢痕更多。含有维持 SOX9活性的细胞的人体肾脏也富含 Wnts，并显示纤维化程度增加。”

2. Science：新方法重新暴露癌症抗原以增强肿瘤免疫疗法

doi:10.1126/science.adg1955

成功的癌症免疫疗法涉及激活患者自身的 T 细胞，以识别肿瘤表面上称为抗原的特征性蛋白并对其进行攻击。但有些肿瘤有一个诀窍：它们通过阻止其抗原的显示来躲避免疫系统的攻击。在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院等研究机构的研究人员在小鼠身上找到了绕过这种防御的方法。他们指出其中的关键在于一种名为prosaposin的蛋白。这些发现为开发附加疗法提供了一种策略，从而使癌症免疫疗法更加有效。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“Hyperglycosylation of prosaposin in tumor dendritic cells drives immune escape”。

肿瘤组织中含有大量垂死细胞，它们会脱落含有肿瘤抗原的小囊泡。称为树突细胞的免疫细胞会摄取这些囊泡，处理抗原，并在其表面呈递抗原碎片，从而教会T细胞识别和攻击这些抗原。这些作者发现，如果没有prosaposin，树突细胞就无法分解囊泡，并将肿瘤抗原作为一种教学工具呈递给免疫系统。具体来说，他们发现树突细胞需要一种叫做saposins的蛋白，而saposins由prosaposin形成。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adg1955

论文通讯作者作者、波士顿儿童医院细胞与分子医学项目儿科副教授Florian Winau解释说，“我们发现，要消化这些囊泡并将肿瘤抗原释放出来以呈递给免疫系统，就需要saposins。”

Winau及其同事们发现，肿瘤通过在prosaposin中加入糖分子链，使其抗原无法被免疫系统识别。这使得树突细胞分泌prosaposin，耗尽了它们的saposins供应。这样，树突细胞就无法消化囊泡，并释放出里面的肿瘤抗原。

这些作者的下一步是尝试重新添加prosaposin。在皮肤癌黑色素瘤的小鼠模型中，他们给这些小鼠静脉注射了一种靶向树突细胞的抗体。这种疗法使得它们的免疫系统再次检测到肿瘤抗原并激活 T 细胞。

3. Science：新研究揭示肺腺癌向小细胞肺癌转变机制

doi:10.1126/science.adj1415

称为肺腺癌的肺部肿瘤有时会对最初有效的治疗方法产生反应，但是当它转变为更具侵袭性的小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）后，这种肺癌扩散迅速，几乎没有治疗选择。在一项新的研究中，来自美国威尔康奈尔医学院的研究人员开发了一种小鼠模型，揭示了这一有问题的过程，即所谓的组织学转变（histological transformation）。这些发现加深了人们对突变基因如何引发癌症进化的理解，并提出了更有效的治疗靶标。相关研究结果发表在2024年2月9日的Science期刊上，论文标题为“Lineage-specific intolerance to oncogenic drivers restricts histological transformation”。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adj1415

在这项新的研究中，这些作者发现，在从肺腺癌向SCLC转变的过程中，突变细胞似乎通过一种类似干细胞的中间状态经历了细胞身份的改变，从而促进了这种转变。

论文第一作者兼论文共同通讯作者、威尔康奈尔医学院的Eric Gardner博士说，“在人类患者身上研究这一过程非常困难。因此，我的目标是在小鼠模型中揭示肺腺癌向SCLC转变的内在机制。”这种复杂的小鼠模型耗时数年才培育出并表征，但却让他们破解了这一难题。

论文共同通讯作者Harold Varmus博士说，“众所周知，癌细胞会不断进化，尤其是为了逃避有效治疗的压力。这项新研究表明，新技术（包括检测单个癌细胞的分子特征）与基于计算机的数据分析相结合，可以描绘出致命癌症进化过程中戏剧性的复杂事件，从而揭示出新的治疗靶标。”

4. Science：重大进展！揭示海绵体成纤维细胞竟能调节阴茎博起

doi:10.1126/science.ade8064

在一项新的研究中，来自瑞典卡罗林斯卡学院的研究人员在小鼠中发现定期勃起对维持勃起功能很重要。他们指出勃起频率增加会导致更多的海绵体成纤维细胞（corpora cavernosa fibroblast）使阴茎勃起，反之亦然，频率降低则会导致这些细胞减少。相关研究结果发表在2024年2月9日的Science期刊上，论文标题为“Corpora cavernosa fibroblasts mediate penile erection”。论文通讯作者为卡罗林斯卡学院细胞与分子生物学系高级研究员Christian Göritz博士。

成纤维细胞介导阴茎血流的勃起活动依赖性调节。图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.ade8064

这些作者表明，称为成纤维细胞的结缔组织细胞在介导勃起方面具有一种以前未知的非常重要的功能。论文第一作者、卡罗林斯卡学院细胞与分子生物学系研究员Eduardo Guimaraes说，“海绵体成纤维细胞是小鼠和人类阴茎中最丰富的细胞，但在研究中一直被忽视。如今，我们可以用一种叫做光遗传学的非常精确的方法来证实，它们在调节阴茎血流方面具有非常重要的作用，而阴茎血流正是使阴茎勃起的原因。”

这项新的研究表明海绵体成纤维细胞通过摄取神经递质去甲肾上腺素（noradrenaline）来介导阴茎勃起，从而导致阴茎血管扩张。这一过程的有效性取决于海绵体成纤维细胞的数量。

这些作者还发现，阴茎中海绵体成纤维细胞的数量受勃起频率的影响。勃起频率越高，海绵体成纤维细胞的数量就越多，反之亦然；勃起频率越低，海绵体成纤维细胞的数量就越少。

5. Science：我国科学家揭示小鼠海马体单神经元全脑投射原理

doi:10.1126/science.adj9198

在一项新的研究中，来自中国科学院、华中科技大学苏州脑空间信息研究院、海南大学和临港实验室等研究机构的研究人员报告了一个由1万多个小鼠海马体神经元组成的单神经元投射组（single-neuron projectome）的综合数据库，从而揭示了小鼠海马体神经元在细观层次水平上的空间连接模式。相关研究结果发表在2024年2月2日的Science期刊上，论文标题为“Whole-brain spatial organization of hippocampal single-neuron projectomes”。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adj9198

这项新的研究以单细胞分辨率重建了小鼠海马体中1万多个神经元的全脑轴突形态，这些神经元的胞体覆盖了不同海马体轴线上的所有亚区和多个位置，是目前世界上最广泛的单神经元投射组数据库。

这项新的研究采用创新方法：利用机器学习算法对轴突轨迹进行分类，从而更有效地分析了小鼠海马体神经元341种投射模式的形态相似性，最终确定了43种不同的投射组细胞类型。它还整合了小鼠 CA1 区域的空间转录组。

基于这些分析，这项新的研究得以阐明海马体神经元沿前后轴的轴突投射途径，并揭示了海马体神经元的新投射模式。它还概述了海马体神经元胞体位置与投射目标之间的对应关系，揭示了双侧投射的基本组织原理。

6. Science：重磅！科学家在全球首次捕获到了人类细胞中微管形成的精细化过程

doi:10.1126/science.adk616

近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Transition of human γ-tubulin ring complex into a closed conformation during microtubule nucleation”的研究报告中，来自巴塞罗那科技学院等机构的科学家们通过研究捕获到了世界上首张人类细胞内微管形成最早时刻的高分辨率图像。相关研究结果或为治疗从癌症到神经发育等多种不同类型疾病的潜在突破奠定一定基础。

研究者Thomas Surrey教授说道，微管是细胞中的关键组成部分，但我们在教科书中看到的描述它们最初形成的所有图像都是基于酵母结构的模型或漫画。这项研究中，我们在人类细胞内捕捉到了其活动的过程，如今我们就能直观看到它的样子，也能探索其是如何被调节的。考虑到微管在细胞生物学中所扮演的基本角色，这或许有望帮助开发治疗人类一系列疾病。细胞就好像一座繁忙的城市，其需要先进的设施来维持功能，其中最重要的组分就是微管，即由蛋白质组成就好像桥梁或道路一样的管状结构，其能帮助移动周围的物质并赋予细胞相应的形状。重要的是，微管对于细胞分裂非常重要，其能确保两个新的细胞是从一个亲本细胞而来，在神经元中，其是绝对必要的，其能形成长距离运输的“高速公路”。

微管是一种称之为γ-微管蛋白环复合体（γ-TuRC，gamma-tubulin ring complex）的大型蛋白质组装形成，这些蛋白质就像一张蓝图，其能按照特定的顺序被排列为微管蛋白的微小基本组件，这一过程就称之为微管成核或微管形成过程（microtubule nucleation），其就像铺设桥梁的基石一样，一旦基础设施设置好，微管蛋白就会被添加进去从而使得桥梁尽可能长。

为了让细胞能正常发挥作用，微管需要由13排不同的微管蛋白组成，几年前研究人员困惑地发现，人类的γ-TuRC能暴露14排微管蛋白，这一点让研究人员非常不解，尽管他们期望着是微管的完美模板，但事实似乎并非如此。然而直到现在，高分辨率的结构仅被用来描述γ-TuRC或微管的单独结构，其二者从来没有被一起描述过。

7. Science：下一代BTK降解剂有望治疗慢性淋巴细胞白血病

doi:10.1126/science.adi5798

在一项新的研究中，来自美国迈阿密大学米勒医学院和纪念斯隆-凯特琳癌症中心等研究机构的研究人员发现了一种下一代布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase, BTK）降解剂，它可能帮助克服慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）和相关血癌的耐药性。他们的发现可能为肿瘤产生耐药性或对一线治疗无反应的CLL患者提供一种治疗选择。相关研究结果发表在2024年2月2日的Science期刊上，论文标题为“A retroviral link to vertebrate myelination through retrotransposon-RNA-mediated control of myelin gene expression”。

BTK的获得性耐药突变可以降低BTK的酶活性，但仍然容易受到临床阶段BTK降解剂的影响。图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adi5798

论文共同通讯作者、迈阿密大学米勒医学院的Justin Taylor博士说，“这种新化合物不仅能抑制细胞分子BTK，还能进一步靶向这种靶标并摧毁它。这是一类令人兴奋的新药，叫做BTK降解剂。”

在这项新的研究中，Taylor及其同事们，包括论文第一作者、Taylor实验室研究生Skye Montoya，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的医学博士Omar Abdel-Wahab，以及其他合作者在实验室研究和1期临床试验中对这种新化合物进行了评估，其中该临床试验涉及的是已经产生耐药性或对治疗无反应的肿瘤患者。

该化合物由 Nurix Therapeutics 公司开发，名为 NX-2127，由两个模块组成——其中的一个模块与 BTK 结合，另一个模块降解并消除 BTK。因此，BTK降解剂一词由此而来。

这些作者报告说，NX-2127 在培养皿和患者细胞中都能有效地破坏它的细胞靶标。Abdel-Wahab说，“更具体地说，这种化合物摧毁了对目前使用的BTK抑制剂产生耐药性的肿瘤中的BTK阳性细胞，同时缩小了参与我们研究的14名CLL患者中11名患者的肿瘤。”

Taylor和Abdel-Wahab指出，有一位患者对这种BTK降解剂的反应尤其令人印象深刻。这位老人服用吡托布鲁替尼（pirtobrutinib）已有两年，但对吡托布鲁替尼和其他药物产生了耐药性，因此没有其他常规治疗选择。然而，他们指出，在这项临床试验期间服用NX-2127后，他的症状和生活质量得到了改善，不再需要输血来治疗贫血。

8. Science：新型抗生素克雷霉素有望杀死一系列耐药细菌菌株

doi:10.1126/science.adk8013

在一项新的研究中，来自美国哈佛大学的研究人员开发的一种新型抗生素克服了使许多现代药物失效并引发了全球公共卫生危机的抗菌剂耐药性机制。他们发现这种合成化合物---克雷霉素（cresomycin）能杀死许多耐药菌株，包括金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。相关研究结果发表在2024年2月16日的Science期刊上，论文标题为“An antibiotic preorganized for ribosomal binding overcomes antimicrobial resistance”。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adk8013

论文共同通讯作者、哈佛大学化学与化学生物教授Andrew Myers说，“虽然我们还不知道克雷霉素和类似药物对人体是否安全有效，但我们的研究结果表明，与临床批准的抗生素相比，克雷霉素对一系列致病细菌菌株的抑制活性明显提高，这些细菌菌株每年导致超过一百万人死亡。”

克雷霉素与细菌核糖体的结合能力有所提高，其中核糖体是控制蛋白合成的生物分子机器。破坏核糖体功能是许多现有抗生素的特点，但有些细菌已经进化出了屏蔽机制，从而使传统药物无法发挥作用。

9. Science：新研究针对免疫系统在肺癌风险中的作用提出新见解

doi:10.1126/science.adi3808

癌症研究的近期进展凸显了免疫系统的重要作用，尤其是在癌症免疫疗法取得显著成功方面。如今，在一项新的研究中，来自美国西奈山伊坎医学院、麻省总医院和芬兰赫尔辛基大学的研究人员揭示了免疫遗传学中的变异如何影响肺癌风险，从而有可能为加强预防策略和筛查铺平道路。相关研究结果发表在2024年2月23日的Science期刊上，论文标题为“An immunogenetic basis for lung cancer risk”。

这些作者利用遗传流行病学和多模式基因组学分析了英国生物库的数据，并在FinnGen中进行了验证。他们的研究重点是人类白细胞抗原（HLA）分子---人类基因组中最多样化的基因，也是免疫识别的核心。这些基因包含制造蛋白的指令，而所产生的蛋白在细胞表面呈递外来抗原方面起着至关重要的作用。这一过程有助于免疫系统识别和消除癌细胞等威胁。

肺癌风险的免疫遗传学。图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adi3808

令人吃惊的是，这项新的研究发现具有HLA-II杂合性（具有不同版本的基因）的个体比具有HLA-I杂合性的个体患肺癌的风险降低。这种影响在吸烟者中尤为明显，吸烟者由于暴露于致癌物，患肺癌的风险已经较高。

论文共同通讯作者、西奈山伊坎医学院肿瘤科学、免疫学和免疫疗法助理教授Diego Chowell博士说，“我们的研究结果挑战了传统观念，证实了免疫遗传学，特别是 HLA-II 杂合性，在肺癌风险中扮演着重要角色，尤其是在吸烟者中。此外，当我们在分析中加入多基因风险评分（这是一种基于多个基因的遗传易感性测量方法）时，它增加了终生罹患肺癌的风险，特别是在HLA-II基因版本相同的吸烟者中。”

这些作者说，这项性研究的意义超出了肺癌的范畴，为癌症风险评估提供了一个新的视角。关于癌症病因的传统观点认为，癌症是由 DNA 复制过程中产生的随机突变、遗传突变和环境因素造成的。

10. Science：新研究探究在治疗儿童腹泻时发展中国家口服补液盐使用率较低的原因

doi:10.1126/science.adj9986

发展中国家的医疗服务提供者知道，口服补液盐（oral rehydration salt, ORS）是治疗腹泻的救命药，而且价格低廉，腹泻病是全球儿童死亡的主要原因，但却很少有人开这种药。

在一项新的研究中，来自美国南加州大学、杜克大学、兰德公司和印度班加罗尔管理学院的研究人员表明，缩小医疗服务提供者认为患者需要的治疗与患者真正需要的治疗之间的知识差距，有助于每年挽救 50 万人的生命，并减少抗生素的不必要使用。相关研究结果发表在2024年2月9日的Science期刊上，论文标题为“What drives poor quality of care for child diarrhea? Experimental evidence from India”。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adj9986

南加州大学谢弗卫生政策与经济学中心高级研究员Neeraj Sood说，“即使大多数儿童在腹泻时寻求医疗服务提供者的治疗，他们也往往得不到口服补液盐，而这种药物只需几美分，而且几十年来一直被世界卫生组织推荐使用。几十年来，这个问题一直困扰着专家们，我们想弄清它的真相。”（生物谷 Bioon.com）