美国麻省理工：小分子靶向” 不可药物化”转录因子的研究进展

转录因子

来源：生物谷 2021-05-24 09:49

2021年5月21日讯/生物谷BIOON/---美国麻省理工在Nature Reviews | Drug Discovery杂志上发表了题为Advances in targeting 'undruggable' transcription factors with small molecules的综述性文章。在这里，作者回顾了目前对转录因子介导的基因调控的理

2021年5月21日讯/生物谷BIOON/---美国麻省理工在Nature Reviews | Drug Discovery杂志上发表了题为Advances in targeting 'undruggable' transcription factors with small molecules的综述性文章。在这里，作者回顾了目前对转录因子介导的基因调控的理解，讨论了成功的靶向策略，并突出了目前面临的挑战和正在出现的解决它们的方法。

图片来源：https：//doi.org/10.1038/s41573-021-00199-0

DNA结合转录因子(TFs)是真核蛋白质组中最重要的一类蛋白质。通过结合特定的DNA位点和控制基因在空间上的接近的转录输出，转录因子在几乎所有细胞基因组的调控中起着基础性的作用。在多细胞生物中，转录因子通过对共同遗传密码的差异调控来决定单个细胞的身份和命运，并作为细胞信号网络的终点，负责快速协调对内外刺激的反应。据估计，人类基因组中至少有1600个TFs，其中约19%与一种疾病表型相关。与之一致的是，考虑到它们对生物学的中心重要性，TFs是疾病的频繁驱动因素，代表着诱人的治疗靶点。

直接TF调节剂的巨大潜力在近20年前由James Darnell在抗癌治疗方面表现得最好。他强调，鉴于TFs在选择性基因调控中的基础性作用，它们比GPCRs或激酶等上游信号蛋白更具有高度特异性疾病调节的能力。也就是说，一种假想的TF失调抑制剂可以限制毒性，同时通过仅抑制由该TF驱动的转录程序来提高疗效，而不产生有时与抑制信号蛋白相关的附带损害，这些信号蛋白涉及与疾病无关的多个信号网络。由于单个TFs通常只调控由其dna结合特异性控制的一组有限的基因靶标，这种抑制剂也可能不太容易出现代偿性抵抗机制，这是其他药理模式(如酪氨酸激酶抑制剂)常见的机制。这种特殊的治疗调节TF作用的潜力体现在无数核受体靶向药物的持续成功上，这些药物代表了几个不同疾病领域的治疗标准。尽管TF调节剂有广泛的治疗前景，但与TF作为目标类相关的主要障碍已经阻碍了无数针对核受体家族以外的TF的药物治疗尝试。因此，在与一种疾病表型相关的大约300个TFs中，只有一小部分被小分子成功锁定。一个基本的挑战是，大多数TFs本质上主要是无序的，缺乏经典的结构良好的小分子结合袋。TFs主要通过形成高度动态的蛋白质DNA相互作用和蛋白质蛋白质相互作用(PPIs)来发挥作用，因此最关键的功能位点也代表了小分子直接靶向的极具挑战性的区域。除了TF配体发育的基本困难之外，单个TF结构域的调控和功能往往是高度复杂的或鲜为人知的，混淆了实际上可以有效调节的结构域。与此同时，不断出现的证据挑战了我们对基因调控和TF作用机制的基本理解，使TF成为蛋白质组中最棘手的目标。

TF的解剖

图片来源：https：//doi.org/10.1038/s41573-021-00199-0

这篇综述综合了目前对TF功能和基因调控的理解，这些新出现的药理学方法可以或可能用于治疗这一靶点类。作者讨论了TF参与基因调控和驱动多种疾病的基本机制，然后评估了TF调节剂开发的成功和有前途的例子中的关键教训。最后，作者强调了一些技术，这些技术可以促进对最顽固的TFs进行药物治疗的进展，并反思了新兴的药物化学、生物物理学和化学生物学方法可以如何适应，以应对与TFs相关的独特挑战。（生物谷 Bioon.com）

参考资料

Matthew J. Henley et al. Advances in targeting 'undruggable' transcription factors with small molecules. Nat Rev Drug Discov. 2021 May 18. doi： 10.1038/s41573-021-00199-0.

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