Nature：挑战常规！胚胎时期的造血祖细胞并不由造血干细胞产生

造血干细胞（HSC）的自我更新和分化受到严格控制以维持成人骨髓中的HSC平衡。在胎儿发育过程中，HSC的扩增（自我更新）和分化的造血细胞的产生（分化）都是维持造血系统以便身体生长所必需的。然而，目前仍不清楚这两种看似对立的过程是如何在短暂的胚胎期内完成的。

胎儿肝脏是胚胎阶段的主要造血器官。一般认为，胎儿肝脏的造血层次结构是通过胎儿HSC的分化建立的。这种观点认为，造血干细胞和后代祖细胞之间的关系从胚胎到成年时是保守的。

在一项新的研究中，来自日本熊本大学、东京女子医科大学、东京大学和新加坡国立大学等研究机构的研究人员利用谱系追踪和HSC缺失的突变小鼠发现在胎儿发育期间，大多数造血祖细胞是直接由HSC前体细胞而不是HSC产生的。此外，谱系追踪还显示，胎儿HSC在出生前对造血祖细胞的产生贡献最小。他们认为这些发现表明，胚胎中的大多数血细胞是不依赖HSC的，并促使人们重新考虑干细胞在胚胎体形成中的作用。相关研究结果发表在2022年9月22日的Nature期刊上，论文标题为“Independent origins of fetal liver haematopoietic stem and progenitor cells”。

关于造血系统的形成，这些作者还解决了一个长期存在的问题，即HSC的起源。以前的移植实验结合体外培养提出，造血干细胞主要产生于胚胎内的主动脉-性腺-中期肾（aorta-gonad-mesonephros, AGM）区域。然而，由于缺乏明确的分子和体内证据，这一发现一直存在争议。如今，这项新的研究首次发现转录因子Evi1在胚胎内动脉中特异性表达，并且是造血干细胞产生的必要条件和充分条件。

妊娠晚期胎儿肝脏中的造血干细胞和造血祖细胞。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05203-0。

具体而言，这些作者利用小鼠体内的遗传追踪来分析来自胚胎动脉内造血集群的HSC和造血祖细胞的形成，这些胚胎动脉内造血集群含有HSC前体细胞并表达转录因子肝脏白血病因子（hepatic leukaemia factor, HLF）。通过动力学研究，他们观察到HSC和特定的造血祖细胞---以前被认为是HSC的后代---从HLF+前体细胞群体中同时形成，随后在胎儿肝脏中以一种与HSC无关的方式迅速形成造血细胞群体的层次结构。转录因子EVI1在HSC前体细胞群体中异质表达：EVI1较高表达的HSC前体细胞主要定位在胚胎内的动脉，并优先产生HSC。通过遗传操纵EVI1的表达，他们能够改变体内来自HSC前体细胞的HSC和造血祖细胞输出。利用命运追踪，他们还证实了胎儿HSC在妊娠晚期慢慢被用来产生短期HSC（short-term HSC）。这些数据表明，胎儿HSC在出生前对造血祖细胞和功能性血细胞的产生贡献很小。

到目前为止，还没有建立一种利用诱导性多能干细胞/胚胎干细胞（iPS/ES细胞）特异性产生HSC的方法。因此，需要对HSC和胚胎中造血系统的形成有一个清晰的认识，以促进再生医学的进一步发展。这项新研究中的发现为改进培养系统以获得临床相关的HSC提供了重要证据。

论文共同通讯作者、熊本大学的Tomomasa Yokomizo博士说，“我们知道为什么HSC难以产生。我们的研究结果表明，Evi1的表达可能是在体外诱导它们产生的一个很好的指标。”

HSC在对抗一些血液疾病和免疫疾病的过程中非常重要。Yokomizo博士和他的团队试图使在实验室中产生HSC变得更加容易，以便用于移植。目前，他们正在研究在出生前HSC是如何产生的。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Tomomasa Yokomizo et al. Independent origins of fetal liver haematopoietic stem and progenitor cells. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05203-0.

2. Embryo blood cells are stem cell–independent
https://phys.org/news/2022-09-embryo-blood-cells-stem-cellindependent.html