Science子刊：1期临床试验表明经过CRISPR基因编辑的通用CAR-T细胞可用于治疗复发性B细胞白血病

在一项新的临床研究中，来自英国大奥蒙德街儿童医院和伦敦大学学院的研究人员利用CRISPR/Cas9技术对供者T细胞进行基因改造，试图治疗患有耐药性白血病的重症儿童，这些儿童已用尽所有可用的治疗方法。这项I期临床试验是首次在人类身上使用“通用的”经过CRISPR基因编辑的T细胞，代表着在使用基因编辑细胞治疗癌症方面迈出了重要一步。作为这项临床试验的一部分，他们构建并应用了新一代的更精确的“通用”基因组编辑T细胞。相关研究结果发表在2022年10月26日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Phase 1 clinical trial of CRISPR-engineered CAR19 universal T cells for treatment of children with refractory B cell leukemia”。

这些作者使用CRISPR对T细胞进行了基因修饰，具体而言它对T细胞的DNA进行切割并插入了一段遗传代码。在这种情况下，这段遗传代码允许T细胞表达一种识别癌变B细胞表面上的一种称为CD19的标志物的嵌合抗原受体（CAR），所产生的CD19 CAR-T细胞摧毁这些癌变B细胞。他们随后利用CRISPR破坏了CD19 CAR-T细胞中的T细胞受体α链并移除它们的CD52，由此获得TT52CAR19 T细胞，这样构建出一种通用的可以“现成”使用的CAR-T细胞疗法，而无需任何供者匹配。

虽然英国国家医疗服务体系如今提供了一些CAR-T细胞疗法，但它们依赖于收集患者自身的T细胞并对它们进行基因改造。这很昂贵，并不总是可行的，也不可能在短时间内实现。目前正在研究基因组编辑，以允许供者提供的T细胞经过预先制造后用于多名患者，目的是降低成本，使得它们更容易获得。

在大奥蒙德街儿童医院的专业洁净室里，科学家们使用一种失活病毒来转移CAR和CRISPR指导系统，制造他们的供者CAR-T细胞库，然后应用前沿的mRNA技术来激活基因编辑步骤。供者都是来自英国的健康志愿者，由安东尼-诺兰登记处（Anthony Nolan Registry）提供。

这项临床试验

六名年龄在14个月至11岁的复发性和治疗抵抗性的B-ALL儿童在2022年2月之前已接受了治疗。所有这些儿童以前都接受过英国对B-ALL的标准治疗，但不幸的是，他们的疾病多次复发。

患者接受了预计将在四周左右具有活性的TT52CAR19 T细胞。这段时间足够达到深度缓解，也就是癌症显著减少或无法检测的状态。一旦取得成功，患者就有资格进行骨髓造血干细胞移植，以帮助重建健康的免疫系统。

在首批接受TT52CAR19 T细胞治疗的6名儿童中，有4人在28天内进入缓解期，这使他们能够接受造血干细胞移植。在这4名儿童中，2人分别在治疗后9个月和18个月内仍在持续缓解，而不幸的是，另外2人在造血干细胞移植后复发了。在这项新的临床研究中，整体的副作用在预期之内，并在医院得到控制，有1名儿童需要短期的重症监护。

图片来自Science Translational Medicine, 2022, doi:10.1126/scitranslmed.abq3010。

论文通讯作者、大奥蒙德街儿童医院免疫学顾问Waseem Qasim教授说，“虽然这种无反应的白血病非常罕见，但是我们很高兴能够为一些最难治疗的儿童白血病带来新疗法，尤其是当所有其他治疗选择都已用尽时。虽然还有一些挑战需要克服，但这项新的研究是一个很有希望的证明，说明新兴的基因组编辑技术可以用来解决我们看到的一些病情最严重的儿童的未满足的健康需求。”

论文共同作者、大奥蒙德街儿童医院血液学顾问和白血病专家Ajay Vora教授说，“这项新研究中接受治疗的儿童面临着最糟糕的疾病预后。我们只有通过临床试验才能拯救更多年轻的生命，我们永远感谢所有参与这项研究的家庭，这将在未来帮助更多的孩子。”

论文共同作者、大奥蒙德街儿童医院骨髓移植顾问Kanchan Rao博士说，“这项新的研究增加了越来越多的证据，表明经过基因组编辑的T细胞可以成为目前可用治疗方法的可行替代方案。虽然这并不是在所有情况下都能成功，但对于这项新研究中的一些儿童来说，它已经拯救了生命。”

下一步，这些作者将在更多儿童的治疗过程中，在他们的癌症还没有进展的时候，为他们提供这种治疗。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Giorgio Ottaviano et al. Phase 1 clinical trial of CRISPR-engineered CAR19 universal T cells for treatment of children with refractory B cell leukemia, Science Translational Medicine, 2022, doi:10.1126/scitranslmed.abq3010.