你以为疱疹病毒1型感染只引起小溃疡？Brain Pathol研究发现它还会捣乱Tau蛋白，诱发阿尔茨海默病！

在老龄化社会不断发展的当下，阿尔茨海默病（AD）已成为全球关注的重大健康问题。它不仅严重影响患者的生活质量，给家庭带来沉重负担，也对社会医疗资源造成巨大压力。据统计，2024年美国因AD进展在医疗保健系统上的支出预计超3600亿美元，且这一数字还在持续攀升。然而，目前AD仍无法治愈，深入研究其发病机制迫在眉睫。

近期，Brain Pathol发表了一项重要研究Herpes simplex virus-1 infection alters microtubule-associated protein Tau splicing and promotes Tau pathology in neural models of Alzheimer's disease为我们理解AD的发病机制提供了新的视角。研究表明，疱疹病毒1型（HSV-1）感染与AD患者的Tau病变存在紧密联系。

Tau蛋白是维持神经元轴突微管稳定的关键蛋白，由MAPT基因表达。正常情况下，Tau蛋白有六种剪接变体，根据外显子10的包含或排除，分为3R-Tau和4R-Tau，健康成年人中二者比例为1:1。但在AD患者体内，这种平衡被打破，3R与4R Tau的比例失调，引发Tau蛋白过度磷酸化、寡聚化，最终形成神经原纤维缠结，导致神经元功能受损和死亡。此前研究发现，Tau病变在AD进展中起着关键作用，与神经退行性变和认知能力下降的关联比淀粉样蛋白β（Aβ）斑块更为紧密。

图 1：HSV-1感染前脑类器官中的神经胶质细胞、神经元和神经上皮细胞

越来越多的研究显示，神经嗜性病原体与AD的发展有关。例如，台湾的一项研究表明，感染疱疹病毒的患者患AD的风险更高，且接受抗病毒治疗可降低这一风险。对AD患者死后组织的研究也发现，HSV-1的病毒DNA、RNA和蛋白质可在AD标记物升高的脑区被检测到。

在本次研究中，科研人员利用2D和3D人类神经模型进行实验。在3D模型方面，培养人诱导多能干细胞（iPSC）来源的3D前脑类器官，分别在2个月和4个月时用HSV-1感染。结果显示，HSV-1能感染类器官中的神经元、神经胶质细胞和神经上皮细胞，且感染后神经元的MAP2蛋白表达改变，轴突形态异常，Tau蛋白磷酸化水平显著增加。同时，HSV-1感染使类器官中4R MAPT mRNA的比例大幅上升，4R-Tau蛋白表达也相应增加。在2D模型中，用HSV-1感染分化的SH-SY5Y神经元，同样观察到4R MAPT mRNA和4R-Tau蛋白水平显著提高。

图 2：HSV-1感染增加前脑类器官中4R MAPT剪接和4R-Tau蛋白表达

进一步研究发现，HSV-1编码的ICP27蛋白在这一过程中起着关键作用。缺乏ICP27的HSV-1感染SH-SY5Y神经元时，无法显著改变MAPT外显子10的剪接，4R MAPT mRNA和4R-Tau蛋白水平与未感染样本相似。而单独转导ICP27到SH-SY5Y神经元，能显著增加4R MAPT mRNA和4R-Tau蛋白表达，这表明ICP27对诱导MAPT剪接改变和4R-Tau蛋白表达增加既是必要的，也是充分的。

图 3：HSV-1 ICP27蛋白对增加4R MAPT剪接既是必要的也是充分的

此外，研究还发现HSV-1感染可诱导Tau寡聚化。在2D的SH-SY5Y神经元和3D前脑类器官中，HSV-1感染组的Tau寡聚体水平均显著高于未感染组。由于Tau寡聚体被认为是Tau蛋白在病变神经元中最具致病性的形式，这一发现进一步强化了HSV-1感染与AD进展之间的联系。

综上所述，这项研究揭示了HSV-1感染在AD相关Tau病变中的重要作用。HSV-1感染通过改变MAPT剪接，增加4R-Tau蛋白表达和Tau磷酸化，促进Tau寡聚化，这些变化可能是引发AD相关神经退行性变的重要因素。这一研究为理解AD的发病机制提供了新方向，也为开发针对AD和相关tauopathies的治疗方法提供了潜在的药物靶点，有望推动AD治疗领域的新突破，为众多患者及其家庭带来新的希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Ijezie EC, Miller MJ, Hardy C, et al. Herpes simplex virus-1 infection alters microtubule-associated protein Tau splicing and promotes Tau pathology in neural models of Alzheimer's disease. Brain Pathol. Published online March 26, 2025. doi:10.1111/bpa.70006