Bellicum成功开发组成型MyD88和CD40共刺激分子

组成型MyD88和CD40共刺激分子

来源：医麦客 2019-05-11 20:45

Bellicum Pharmaceuticals的研究团队发表了一篇研究性论文。在研究中，他们开发了基于rimiducid的诱导型MyD88和CD40（iMC）信号元件，以及雷帕霉素诱导的基于caspase-9的安全开关（iRC9），兼备以药物依赖性方式促进CAR-T细胞扩增并且延长持久性，以及提供安全开关以减轻毒性。还有研究表明，iMC型Her2特异性CAR-T细胞优于CD28型Her2特异性C

Bellicum Pharmaceuticals的研究团队发表了一篇研究性论文。在研究中，他们开发了基于rimiducid的诱导型MyD88和CD40（iMC）信号元件，以及雷帕霉素诱导的基于caspase-9的安全开关（iRC9），兼备以药物依赖性方式促进CAR-T细胞扩增并且延长持久性，以及提供安全开关以减轻毒性。

还有研究表明，iMC型Her2特异性CAR-T细胞优于CD28型Her2特异性CAR-T细胞，目前正在进行针对实体瘤的临床研究。

在Bellicum以上的研究中，iMC表现为促进CAR-T细胞增殖的有效共刺激分子，但是依赖于高亲和力的FKBP12v36结合域通过rimiducid的二聚化激活，这一过程限制了该配体在其可诱导的iC9促凋亡安全开关中的使用。

于是，团队的思路是开发组成型活性MC。

最开始，他们采用了顺式表达的方式（iC9-CD19.MC.ζ），结果显示虽然提供了共刺激作用，但是CAR活性低。

为了确定MC是否可以以组成型共刺激分子使用，研究团队又采用了在CAR分子外表达MC的形式（iC9-CD19.ζ-MC），即MC通过2A连接子系统组成型表达。

结果发现，在CAR分子外表达MC（iC9-CD19.ζ-MC），产生了有效的抗肿瘤活性。同时，也存在相关毒性。

而给予rimiducid通过iC9促凋亡安全开关实现了对毒性的控制。并且iC9-CD123.ζ-MC-T细胞在CD123+白血病小鼠模型中显示出有效的杀伤。

简而言之，他们的研究证明了，非常规共刺激分子MyD88和CD40（MC）的组成型活性信号传导可以增强CAR-T细胞的存活和增殖能力以及抗肿瘤活性。并且，可以使用诱导型Caspase-9（iC9）来控制来自于高活性CAR-T细胞的细胞因子相关毒性的发生，以安全地实现最大化地肿瘤杀伤。

Caspase-9

细胞凋亡信号通路的启动酶，激活后会产生信号级联反应，包括最终导致细胞凋亡的Caspase-3的活化。

MyD88/CD40(MC)

激活和增殖的信号分子。MyD88蛋白在细胞受到压力、生长因子、细菌或病毒刺激后发挥作用，CD40是在抗原呈递细胞中发现的一种共刺激蛋白，先前，MyD88和CD40的作用在树突状细胞治疗中已有研究，Bellicum的新技术把它们应用到了以T细胞免疫疗法中。