p53 介导的氧化还原控制促进肝再生并维持肝功能以响应 CCl4

来源：本站原创 2021-10-29 19:32

p53转录因子协调广泛的应激反应，有助于其作为肿瘤抑制因子的功能。对p53诱导的反应是复杂的，从介导应激或受损细胞的消除到促进生存和修复。

p53转录因子协调广泛的应激反应，有助于其作为肿瘤抑制因子的功能。对p53诱导的反应是复杂的，从介导应激或受损细胞的消除到促进生存和修复。p53的这些活动可以调节肿瘤的发展，但也可能在应激的病理反应中发挥作用，如组织损伤和修复。使用 p53 报告小鼠，作者之前已经检测到在用四氯化肝毒素 (CCl4) 处理的小鼠肝脏中 p53 活性的强烈诱导。

在这篇文章中，作者发现p53支持ccl4介导的肝损伤的修复和恢复，控制活性氧(ROS)和限制肝细胞癌(HCC)的发展，部分通过激活解毒细胞色素P450 CYP2A5(人类CYP2A6)。该工作证明了p53介导的氧化还原控制在促进损伤后肝脏再生反应中的重要作用，并确定CYP2A5/CYP2A6作为这一途径的中介物，在人类HCC中具有潜在的预后作用。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41418-021-00871-3

TP53 (p53)转录因子协调细胞应激反应的不同方面，并能够参与促生存和促死亡途径。虽然p53最初是通过与癌症的关联被发现的，但它在机体健康中也有更广泛的作用。p53是有效地将胚胎植入子宫所必需的，在运动中促进耐力，限制慢性肝损伤后的纤维化，并防止单核增生李斯特菌感染。相反，在胚胎中不受抑制地激活p53会迅速致死，p53在2型糖尿病中促进b细胞凋亡，而在缺血中，抑制p53具有保护作用。这些不同的结果表明p53活性的不同方面之间存在微妙的平衡。

肝脏提供了一个极好的环境，可以在其中检查癌症和正常生物学中 p53 信号传导的交叉点。在 30-40% 的人肝细胞癌 (HCC) 中观察到 TP53 的破坏，这表明 p53 在肝脏中具有肿瘤抑制功能。事实上，单独的肝脏 p53 的丢失足以促进小鼠肝癌的发生，尽管潜伏期很长。即便如此，野生型p53仍保留在超过一半的人类hcc中，先前发现的TP53基因表达特征是这一组的特征。这些观察表明p53功能的某些方面也可能支持或至少不是直接拮抗肝脏肿瘤的发生。

虽然成人的肝脏在很大程度上是静止的，但在损伤或切除后，它可以迅速再生。在HCC中，有报道称p53途径支持和拮抗肝脏再生。已有研究表明，在对乙酰氨基酚过量后，p53限制肝脏损伤，并在部分肝切除术后保护有丝分裂的保真度，表明p53在肝损伤反应中发挥保护作用。同样，p53缺陷小鼠在ccl4诱导的再生过程中对高剂量辐照表现出更高的敏感性。此外，有报道称，p53靶点CDKN1A/p21的缺失会在某些肝损伤模型中损害肝脏再生。

然而，p21的强大激活也被证明可以促进衰老和限制再生反应，而p21的丢失可以在严重的肝脏损伤后允许生存，这表明p53反应的这一分支可能也会阻碍肝脏再生。更直接的是，p53在肝细胞中不受抑制的激活是致命的，p53介导的凋亡在非酒精性脂肪性肝炎模型中有助于疾病进展，p53活性在大鼠慢性再生模型中促进纤维化。因此，p53在肝毒性损伤反应中的作用尚不清楚，可能取决于初始损伤的性质和严重程度。

在这里，作者利用ccl4介导的肝脏再生作为一个模型系统来研究p53在肝脏生物学中的功能。该工作证明了p53介导的氧化还原控制在损伤后促进肝脏再生反应中的作用。作者发现CYP2A5/CYP2A6是这一途径的中介物，在人类HCC中具有潜在的预后作用。