Science发文指出新的血液抗体检测或可显示出冠状病毒SARS-CoV-2疫情的真实规模
来源：本站原创 2020-03-24 12:53
2020年3月24日讯/生物谷BIOON/---新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。有多少COVID-19病例未被发现？那些患有轻度COVID-19的人（也许是症状如此轻微以至于他们认为是感冒或过敏反应而被忽视）会对新的感染产生免疫力吗？如果是这样的话，他们可能会减缓这种迅速扩散的疫情的蔓延。回答这
2020年3月24日讯/生物谷BIOON/---新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。有多少COVID-19病例未被发现？那些患有轻度COVID-19的人（也许是症状如此轻微以至于他们认为是感冒或过敏反应而被忽视）会对新的感染产生免疫力吗？如果是这样的话，他们可能会减缓这种迅速扩散的疫情的蔓延。
回答这些问题对于控制这种疫情和预测它的进程至关重要。但是答案不会来自基于RNA的诊断测试，尽管如今有成千上万的人正在进行这种测试。他们在鼻子或喉咙拭子中寻找病毒基因的存在，这是活动性感染（active infection）的迹象。但是科学家们还需要对人的血液进行测试，以检测针对新型冠状病毒SARS-CoV-2的抗体。这样的测试也可以检测到活动性感染，但是更重要的是，它们可以判断一个人过去是否曾被感染，这是因为人体保留了针对已被战胜的病原体的抗体。
世界各地的实验室和公司都在竞相开发抗体测试，其中的一些已经用于小型研究并获得了商业批准，包括来自中国的一些抗体测试。但是到目前为止，此类测试的大规模数据---比如，在中国受灾最严重的城市武汉，有多少人如今可能产生免疫力---仍然缺乏或者至少是不公开的。科学家们希望随着更多测试的出现，这种情况将很快改变。
一种新的方案可以为实验室提供另一种选择，而不是等待或购买商业测试。美国西奈山伊坎医学院的病毒学家Florian Krammer和他的同事们在预印本服务器medRxiv上发文，描述了他们开发出的SARS-CoV-2抗体测试和复制这种测试的方法。Krammer说，这是首批被广泛传播的详细测试方法之一，而且测试方法非常简单，其他实验室可以很容易地将它扩大到“每天筛查几**”，并迅速收集更多有关测试准确性和特异性的数据。他说，随着商业测试的增加，这意味着有关对COVID-19产生免疫的一些重要答案可能很快就会出现。
为了开发这种测试方法，Krammer及其同事们首先设计了位于SARS-CoV-2外壳上的“刺突（spike）”蛋白的一个稍有变化的版本。（这些变化使得这种蛋白可以更稳定地在实验室中使用。）这种蛋白可以帮助这种病毒进入细胞，并且是人体对这种病毒产生的免疫反应中的一个关键靶标，这是因为人体会产生识别这种蛋白的抗体并标记这种病毒以便让它被破坏。他们还分离出刺突蛋白中的一个称为受体结合结构域（RBD）的短片段，SARS-CoV-2病毒利用RBD附着到它试图入侵的细胞上。他们随后使用细胞系来大量产生刺突蛋白的这种变化版本和RBD。
这些实验室制造的分子为ELISA测试提供了基础。在ELISA测试中，血液或血浆样品中的抗体在识别靶蛋白（此处为RBD或刺突蛋白）时会导致颜色变化。对三名确诊的COVID-19患者的四份血液样本以及在疫情爆发前存入的59份血清样本（作为对照）进行的初步测试表明该方法有效，这是因为SARS-CoV-2抗体与该测试中使用的蛋白结合。它仅对COVID-19患者显示阳性结果，而对所有对照血清均未显示。
对照血液样本来自20至70岁的人群，其中的许多人以前曾感染过其他病毒。其中的一种病毒是引起感冒症状的冠状病毒NL63（HCoV-NL63）。它的刺突蛋白使用人细胞表面上的相同受体来感染它们，因此科学家们担心针对这种病毒的抗体可能会发生交叉反应并引起假阳性结果。Krammer说，“从整体上看，这些对照血液看起来都是阴性的”，这是个好消息。
他补充说，HCoV-NL63抗体也不会与SARS-CoV-2蛋白发生反应，这是另一个令人鼓舞的原因。如果某人先前曾接触过相关病毒毒株并且已经具有部分免疫力，那么某些病毒性疾病（比如登革热）会导致更严重的症状。现有抗体会与相关的入侵者发生反应，并引发危险的过度反应，这种现象称为抗体依赖性增强（antibody-dependent enhancement, ADE）。一些研究人员认为ADE可能解释为何SARS-CoV-2在老年人中致命性更高，而在与其他冠状病毒接触较少的儿童中致命性并不那么高。
Krammer说，他和他的同事们已在纽约市医院中使用他们的测试方法，以更好地了解COVID-19患者开始对这种病毒产生抗体的速度有多快。在未来，它还可能帮助确定康复的患者，这些患者随后可能捐赠他们富含SARS-CoV-2抗体的血清来帮助治疗重症患者。Krammer说，另一个关键的应用将是鉴定对这种病毒可能具有免疫力的人。在疫情期间，他们可能能够安全地治疗患者或承担其他的前线工作。
广泛的抗体测试还可为构建疫情进程的模型提供关键数据。当前的预测差异如此之大，引起一些科学家质疑是否需要采取严格的遏制措施，比如封锁和社会隔离。通过指出由于轻度感染而已产生免疫力的人群有多少，抗体数据可能是提供SARS-CoV-2将继续传播的速度有多快的关键。
这样的数据可以为实际问题---比如是否以及如何重新开放已关闭的学校---提供信息。在儿童中诊断出的COVID-19病例相对较少，但是目前尚不清楚这是否是因为他们没有被感染，或者是因为他们的感染程度通常很轻，以至于没有引起人们的注意。测试儿童的SARS-CoV-2抗体应该可以解决这一点。
长期抗体测试还将帮助人们了解对这种病毒的免疫力能持续多长时间，这是未来任何疫苗开发所面临的一个关键问题。Krammer指出，对于其他冠状病毒，感染后几个月的免疫力很强，但随后开始减弱。德国的医生如今正在测试2020年1月在巴伐利亚州发生的一小群病例中的COVID-19患者。施瓦宾诊所（Schwabing Clinic）传染病专家Clemens Wendtner说，在感染后一个月，抗体水平仍然很高。
Krammer团队希望尽可能多地检测血液样本，但是由于疫情在纽约市爆发，这迫使他实验室的研究工作放慢了速度。他已告诉实验室成员避免通勤。“所有不在步行或骑自行车范围内的人都待在家里。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Gretchen Vogel. New blood tests for antibodies could show true scale of coronavirus pandemic. Science, 2020, doi:10.1126/science.abb8028.
2.Fatima Amanat et al. A serological assay to detect SARS-CoV-2 seroconversion in humans. medRxiv, 2020, doi:10.1101/2020.03.17.20037713.
回答这些问题对于控制这种疫情和预测它的进程至关重要。但是答案不会来自基于RNA的诊断测试，尽管如今有成千上万的人正在进行这种测试。他们在鼻子或喉咙拭子中寻找病毒基因的存在，这是活动性感染（active infection）的迹象。但是科学家们还需要对人的血液进行测试，以检测针对新型冠状病毒SARS-CoV-2的抗体。这样的测试也可以检测到活动性感染，但是更重要的是，它们可以判断一个人过去是否曾被感染，这是因为人体保留了针对已被战胜的病原体的抗体。
世界各地的实验室和公司都在竞相开发抗体测试，其中的一些已经用于小型研究并获得了商业批准，包括来自中国的一些抗体测试。但是到目前为止，此类测试的大规模数据---比如，在中国受灾最严重的城市武汉，有多少人如今可能产生免疫力---仍然缺乏或者至少是不公开的。科学家们希望随着更多测试的出现，这种情况将很快改变。
一种新的方案可以为实验室提供另一种选择，而不是等待或购买商业测试。美国西奈山伊坎医学院的病毒学家Florian Krammer和他的同事们在预印本服务器medRxiv上发文，描述了他们开发出的SARS-CoV-2抗体测试和复制这种测试的方法。Krammer说，这是首批被广泛传播的详细测试方法之一，而且测试方法非常简单，其他实验室可以很容易地将它扩大到“每天筛查几**”，并迅速收集更多有关测试准确性和特异性的数据。他说，随着商业测试的增加，这意味着有关对COVID-19产生免疫的一些重要答案可能很快就会出现。
为了开发这种测试方法，Krammer及其同事们首先设计了位于SARS-CoV-2外壳上的“刺突（spike）”蛋白的一个稍有变化的版本。（这些变化使得这种蛋白可以更稳定地在实验室中使用。）这种蛋白可以帮助这种病毒进入细胞，并且是人体对这种病毒产生的免疫反应中的一个关键靶标，这是因为人体会产生识别这种蛋白的抗体并标记这种病毒以便让它被破坏。他们还分离出刺突蛋白中的一个称为受体结合结构域（RBD）的短片段，SARS-CoV-2病毒利用RBD附着到它试图入侵的细胞上。他们随后使用细胞系来大量产生刺突蛋白的这种变化版本和RBD。
图片来自medRxiv, 2020, doi:10.1101/2020.03.17.20037713。
这些实验室制造的分子为ELISA测试提供了基础。在ELISA测试中，血液或血浆样品中的抗体在识别靶蛋白（此处为RBD或刺突蛋白）时会导致颜色变化。对三名确诊的COVID-19患者的四份血液样本以及在疫情爆发前存入的59份血清样本（作为对照）进行的初步测试表明该方法有效，这是因为SARS-CoV-2抗体与该测试中使用的蛋白结合。它仅对COVID-19患者显示阳性结果，而对所有对照血清均未显示。
对照血液样本来自20至70岁的人群，其中的许多人以前曾感染过其他病毒。其中的一种病毒是引起感冒症状的冠状病毒NL63（HCoV-NL63）。它的刺突蛋白使用人细胞表面上的相同受体来感染它们，因此科学家们担心针对这种病毒的抗体可能会发生交叉反应并引起假阳性结果。Krammer说，“从整体上看，这些对照血液看起来都是阴性的”，这是个好消息。
他补充说，HCoV-NL63抗体也不会与SARS-CoV-2蛋白发生反应，这是另一个令人鼓舞的原因。如果某人先前曾接触过相关病毒毒株并且已经具有部分免疫力，那么某些病毒性疾病（比如登革热）会导致更严重的症状。现有抗体会与相关的入侵者发生反应，并引发危险的过度反应，这种现象称为抗体依赖性增强（antibody-dependent enhancement, ADE）。一些研究人员认为ADE可能解释为何SARS-CoV-2在老年人中致命性更高，而在与其他冠状病毒接触较少的儿童中致命性并不那么高。
Krammer说，他和他的同事们已在纽约市医院中使用他们的测试方法，以更好地了解COVID-19患者开始对这种病毒产生抗体的速度有多快。在未来，它还可能帮助确定康复的患者，这些患者随后可能捐赠他们富含SARS-CoV-2抗体的血清来帮助治疗重症患者。Krammer说，另一个关键的应用将是鉴定对这种病毒可能具有免疫力的人。在疫情期间，他们可能能够安全地治疗患者或承担其他的前线工作。
广泛的抗体测试还可为构建疫情进程的模型提供关键数据。当前的预测差异如此之大，引起一些科学家质疑是否需要采取严格的遏制措施，比如封锁和社会隔离。通过指出由于轻度感染而已产生免疫力的人群有多少，抗体数据可能是提供SARS-CoV-2将继续传播的速度有多快的关键。
这样的数据可以为实际问题---比如是否以及如何重新开放已关闭的学校---提供信息。在儿童中诊断出的COVID-19病例相对较少，但是目前尚不清楚这是否是因为他们没有被感染，或者是因为他们的感染程度通常很轻，以至于没有引起人们的注意。测试儿童的SARS-CoV-2抗体应该可以解决这一点。
长期抗体测试还将帮助人们了解对这种病毒的免疫力能持续多长时间，这是未来任何疫苗开发所面临的一个关键问题。Krammer指出，对于其他冠状病毒，感染后几个月的免疫力很强，但随后开始减弱。德国的医生如今正在测试2020年1月在巴伐利亚州发生的一小群病例中的COVID-19患者。施瓦宾诊所（Schwabing Clinic）传染病专家Clemens Wendtner说，在感染后一个月，抗体水平仍然很高。
Krammer团队希望尽可能多地检测血液样本，但是由于疫情在纽约市爆发，这迫使他实验室的研究工作放慢了速度。他已告诉实验室成员避免通勤。“所有不在步行或骑自行车范围内的人都待在家里。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Gretchen Vogel. New blood tests for antibodies could show true scale of coronavirus pandemic. Science, 2020, doi:10.1126/science.abb8028.
2.Fatima Amanat et al. A serological assay to detect SARS-CoV-2 seroconversion in humans. medRxiv, 2020, doi:10.1101/2020.03.17.20037713.
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