III期临床试验结果登顶《自然》？HER2阳性胃癌的强劲对手出现了

《自然》主刊竟然发出了一项临床III期研究结果？是不是打开方式出了问题，点到《新英格兰医学杂志》或者《柳叶刀》主页去了？

再三确认没有点错之后，奇点糕只能大呼好家伙了。KEYNOTE-811这项胃/胃食管连接癌免疫+靶向治疗的重磅研究，论文竟然会发到以基础科研成果为主的《自然》？三大顶刊之一，可不是想上就能上的，说明这项研究确实价值不凡。

事实也确实如此，针对遭遇疗效瓶颈的HER2阳性胃/胃食管连接癌，本次研究在既往HER2单抗+传统化疗的基础上，加用PD-1抑制剂帕博利珠单抗，让治疗客观缓解率（ORR）从52%升到74%，打出了漂亮的缩瘤“组合拳”！

HER2阳性的胃/胃食管连接癌，虽说理论上有HER2这个经典治疗靶点，但实际的战果却并不理想，目前只有曲妥珠单抗+化疗方案在临床III期研究达到总生存期（OS）阳性结果，其它药物不管分子大小，统统铩羽而归。

靶向治疗遭遇了瓶颈，搬来的救兵里当然有专门破局的免疫治疗。此前就有一系列研究显示，曲妥珠单抗治疗会引发肿瘤微环境的明显改变，其中就包括PD-1/PD-L1的表达上调，这可给PD-1/L1抑制剂提供机会了。

而在两项临床II期研究中，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗方案用于HER2阳性胃/胃食管连接癌一线治疗，都交出了出色的数据，治疗的ORR可达76.7%-91%，一项研究中患者的中位OS更是高达27.3个月！

能让晚期胃癌患者的生存期突破2年，KEYNOTE-811研究不被寄予厚望都难。该研究是标准的随机对照设计，而本次的结果是研究“第一次期中分析”，评估使用“三联方案”的帕博利珠单抗组，与安慰剂组的ORR是否已达显着差异。

在可评估疗效的264例患者中，帕博利珠单抗组不仅达到了预设的ORR优效性（74.4% vs. 51.9%， P<0.001），而且有11.3%的患者实现了完全缓解，不用免疫治疗的对照组这项数据仅为3.1%。

从缩瘤幅度评价疗效，那帕博利珠单抗组患者的肿瘤较基线平均缩小了65%，也比安慰剂组的49%更强。不过两组患者的中位缓解时间（DoR）分别是10.6个月和9.5个月，帕博利珠单抗组在这方面只有1.1个月的数据优势。

众所周知，免疫治疗有着明显的“长拖尾效应”，也就是经PD-1/L1抑制剂治疗，达到完全或部分缓解的患者，往往能够实现长期生存，因此客观缓解的“含金量”，比传统的系统性治疗手段要高不少。

但KEYNOTE-811研究的DoR数据，似乎还看不出“三联方案”组长拖尾的特点，《自然》同期配发的评论也指出了这一问题，认为以缩瘤效果预测生存获益仍需谨慎，需要等待随访得到无进展生存期（PFS）和OS数据。

安全性数据则是“三联方案”的又一个加分项，两组的3-5级不良事件发生率、因不良事件停药的患者比例、因不良事件死亡的患者比例都基本一致，加用帕博利珠单抗还是安全可控的。

总之，基于KEYNOTE-811研究的初步疗效数据，美国FDA在2021年5月份，就已加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗+化疗，一线治疗HER2阳性胃/胃食管连接癌的适应证。这到底是精准超前，还是有些大胆冒失，就要看未来的结果啦。(生物谷Bioon.com）