Brain：恢复大脑神经元中的KCC2水平有望改善与阿尔茨海默病相关的认知表现

在一项新的研究中，来自加拿大拉瓦尔大学和莱斯布里奇大学的研究人员成功逆转了阿尔茨海默病动物模型中的某些认知表现。他们的研究成果于2023年8月8日在线发表在Brain期刊上，论文标题为“Restoring neuronal chloride extrusion reverses cognitive decline linked to Alzheimer’s disease mutations”。

论文通讯作者、拉瓦尔大学医学院教授兼 CERVO 研究中心研究员Yves De Koninck评论说，“虽然这一点尚未在人类身上得到证实，但我们相信，我们发现的机制是一种非常有趣的治疗靶标，因为它不仅能减缓这种疾病的进展，还能部分恢复某些认知功能。”

以前的研究已表明，即使在阿尔茨海默病的症状出现之前，人们的大脑活动就会受到干扰，进而患上这种疾病。De Koninck解释道，“大脑中的神经元活动亢进，信号紊乱。我们的假设是一种调节神经元活动的机制，更确切地说，是一种负责抑制神经元信号的机制被破坏了。”

De Koninck回忆道，“人脑中神经元信号的主要抑制剂是神经递质 GABA。它与协同转运蛋白KCC2 紧密协作。KCC2是一种位于细胞膜上的离子泵，在神经元内外循环氯离子和钾离子。”维持这种位于神经元细胞膜上的离子泵可能能够减缓或逆转阿尔茨海默病中的病变。

De Koninck补充道，“细胞膜中 KCC2 的缺失会导致神经元过度活跃。之前的一项研究已表明，在已故阿尔茨海默病患者的大脑中，KCC2 的水平有所降低。这让我们产生了研究 KCC2 在阿尔茨海默病动物模型中的作用的想法。”

小鼠实验结果令人鼓舞

为此，这些作者使用了呈现阿尔茨海默病症状的小鼠品系。他们发现，当这些小鼠长到四个月大时，它们大脑的两个区域---海马体和前额叶皮层---中的KCC2水平降低了。阿尔茨海默病患者中的这两个区域也会受到影响。

FRET比率与激光强度无关，成像深度在NonTg和5xFAD小鼠之间相当。图片来自Brain, 2023, doi:10.1093/brain/awad250。

鉴于这些结果，这些作者转而研究了他们实验室开发的一种分子--CLP290，它是一种能防止KCC2耗竭的KCC2激活剂。在短期内，给KCC2水平已经降低的小鼠服用这种分子，可以改善它们的空间记忆和社交行为。从长远来看，CLP290能保护它们免受认知能力下降和神经元过度活跃的影响。

De Koninck 教授坚持认为，“我们的研究结果并不意味着 KCC2 的缺失会导致阿尔茨海默病。另一方面，KCC2 的缺失确实会导致离子失衡，从而导致神经元过度活跃，进而导致神经元死亡。这表明，通过防止 KCC2 的损失，我们可以减缓甚至逆转这种疾病的某些症状。”

由于种种原因，CLP290 不能用于人体。De Koninck 教授及其团队正在寻找阿尔茨海默病患者能够很好耐受的其他 KCC2 激活分子。

De Koninck强调说，“我们已经开发出新的分子，目前正在实验室进行评估。在进行这项研究的同时，我们还正在测试用于人类阿尔茨海默病以外的其他目的的药物，以评估它们对KCC2的影响。对现有药物进行重新利用将加速这种新疗法的研究工作。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Iason Keramidis et al. Restoring neuronal chloride extrusion reverses cognitive decline linked to Alzheimer's disease mutations. Brain, 2023, doi:10.1093/brain/awad250.

2. Découverte d’une cible thérapeutique contre la maladie d’Alzheimer
https://salledepresse.ulaval.ca/2023/08/10/decouverte-dune-cible-therapeutique-contre-la-maladie-dalzheimer-a:5b5d1638-5aa3-49a0-8281-6857d071df44