Nat Med：新研究在治愈HIV感染目标上取得新的进展

大约40年来，全世界的科学家们一直在努力寻找治愈HIV感染的方法。如今，在一项新的1b/2a期、开放标签、随机对照试验中，来自丹麦奥胡斯大学和美国洛克菲勒大学等研究机构的研究人员在这一个目标上取得新的进展。相关研究结果于2022年10月17日在线发表在Nature Medicine期刊上，论文标题为“Early intervention with 3BNC117 and romidepsin at antiretroviral treatment initiation in people with HIV-1: a phase 1b/2a, randomized trial”。论文通讯作者为奥胡斯大学病毒转化研究教授Ole Schmeltz Søgaard博士说。

虽然一直无法找到治愈HIV感染的方法或保护性疫苗，但是当前的抗逆转录病毒药物（ART）在阻止这种疾病方面非常有效。HIV感染者接受ART药物治疗，这可以抑制血液中的病毒载量，并部分恢复免疫系统。然而，如果停止ART药物治疗，血液中的病毒载量会在几周内上升到与开启ART药物治疗前相同的水平---不管患者接受了10年还是20年的疗程。

这是因为HIV隐藏在身体的一些免疫细胞的基因组中，在这项新的研究中，这些作者所采取的干预措施正是靶向这些免疫细胞。他们研究了两种类型的实验药物对最近被诊断出感染HIV的人的影响。

抗体恢复免疫力

来自丹麦和英国的研究参与者被随机分为四组。第一组接受了标准ART药物和实验性药物罗米地辛（Romidepsin），后者是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，旨在阻止HIV隐藏在人体的免疫细胞中，而第二组接受了标准ART药物和另一种实验性药物3BNC117，后者是一种含有CD4结合位点的抗HIV单克隆抗体，有潜力消除受感染的免疫细胞并加强免疫系统。第三组仅接受标准ART药物，而第四组则接受标准ART药物和这两种类型的实验药物的组合治疗。

论文第一作者、奥胡斯大学医院的Jesper Damsgaard Gunst博士说，“这项新研究的结果非常令人鼓舞。”他解释说，“我们的研究表明，新诊断的HIV感染者在接受标准ART药物治疗的同时接受3BNC117抗体治疗，在治疗开始后病毒载量减少得更快，并形成了更好的抗HIV免疫力，而且如果他们暂停标准ART药物治疗，他们的免疫系统可以部分或完全抑制病毒。”

首次成功的临床试验

在这项临床试验中，这些作者调查了在ART药物治疗开始后不久，用一种具有CD4结合位点的单克隆抗HIV-1抗体3BNC117对新诊断的HIV-1患者进行早期干预，然后用一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂romidepsin，是否会改变HIV-1感染的进程（NCT03041012）。该试验在丹麦的五家医院和英国的两家医院进行。主要终点是分析初始病毒衰减动力学和从基线到第365天含有完整HIV-1前病毒的CD4+T细胞的频率变化。次要终点包括从基线到第365天受感染的CD4+T细胞和病毒特异性CD8+T细胞免疫力的变化、ART药物治疗前血浆HIV-1 3BNC117敏感性、安全性和耐受性以及从第400天开始的12周分析性ART药物治疗中断期间失去病毒学控制的时间。

临床试验设计及参与者流程图。图片来自Nature Medicine, 2022, doi:10.1038/s41591-022-02023-7。

在接受随机分配治疗的55名新诊断的HIV-1感染者（5名女性和50名男性）中，这些作者发现，与仅接受ART药物治疗相比，早期3BNC117治疗加上或不加上罗米地辛可提高血浆HIV-1 RNA衰减率。此外，与仅接受ART药物治疗相比，3BNC117治疗加速了受感染的免疫细胞的清除。在这四组参与者中含有完整HIV-1前病毒的CD4+T细胞的频率都明显下降。在第365天，与仅接受ART药物治疗相比，早期3BNC117+罗米地辛与HIV-1 Gag特异性CD8+T细胞免疫力增强有关。观察到的3BNC117病毒学和免疫学效应在ART药物治疗前血浆HIV-1包膜蛋白序列对抗体敏感的个体中最为明显。这些结果没有按性别分类。不良事件为轻度至中度，各组之间相似。在20名参与者的12周分析性ART药物治疗中断期间，接受3BNC117治疗的携带敏感性HIV-1毒株的个体比其他参与者更有可能保持病毒学控制。

综上所述，这些作者作出结论，在ART药物治疗开始时，3BNC117能增强血浆中HIV-1病毒和受感染免疫细胞的消除，增强HIV-1特异性CD8+免疫力，并与携带对3BNC117敏感的HIV-1毒株的个体中的持续无ART病毒学控制有关。这些发现有力地支持了在ART药物治疗启动时进行干预，作为限制HIV-1长期存在的策略。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Jesper D. Gunst et al. Early intervention with 3BNC117 and romidepsin at antiretroviral treatment initiation in people with HIV-1: a phase 1b/2a, randomized trial. Nature Medicine, 2022, doi:10.1038/s41591-022-02023-7.