新证据！ASK 相关中和抗体混合物阻断SARS-CoV-2 感染人肺类器官

细胞表面受体在决定病毒致病机制中起着关键作用。然而，除了血管紧张素转换酶(ACE2)，人们对SARS-CoV-2宿主受体知之甚少。此外，单独的ACE2不能解释SARS-CoV-2的多器官嗜性，也不能解释SARS-CoV-2与SARS-CoV的临床差异，提示其他受体参与其中。

SARS-CoV-2利用不同的血管紧张素转化酶2/去唾液酸糖蛋白受体1/含环状结构跨膜蛋白1(ACE2/ASGR1/KREMEN1, ASK)受体组合进入不同的细胞类型，在细胞和组织水平上，ASK的共同表达与病毒易感性的相关性明显强于任何单个受体。

类器官（Organoids）是指类似于组织器官。其实是一种基于3D体外细胞培养系统建立的，与体内的来源组织或器官高度相似的一种模型，是疾病研究的利器。本研究通过应用类器官技术检测了ASK 相关中和抗体混合物阻断SARS-CoV-2 感染人肺类器官。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41422-021-00595-6

近日，上海复旦大学研究者在Cell Research杂志上发表题为“Receptome profiling identifies KREMEN1 and ASGR1 as alternative functional receptors of SARS-CoV-2”的文章，在本研究中，作者筛选了5054个单独的人膜蛋白与SARS-CoV-2衣壳刺突(S)蛋白的相互作用，包括ACE2、ASGR1和KREMEN1在内的12种蛋白具有不同的S结合亲和力和模式。ASGR1或KREMEN1足以使SARS-CoV-2进入，但在体内和体外均不能。

该研究揭示了SARS-CoV-2的一个相互作用的宿主受体，并确定了去唾液酸糖蛋白受体1(ASGR1)和含环状结构跨膜蛋白1(KREMEN1)作为替代功能受体，在不依赖ace2的病毒进入过程中发挥重要作用，为深入了解SARS-CoV-2的向性和发病机制提供了线索，以及进一步调查COVID-19的社区资源和潜在治疗策略。

为了在更生理的条件下测试抗体，作者用人类肺类器官进行了实验，检测人肺组织中ASK受体的表达，可以清楚地检测到ACE2、ASGR1和KREMEN1，并且它们的表达几乎没有重叠，这与细胞RNA测序(scRNA-seq)数据一致。

为了更清楚地观察病毒感染，作者用含有GFP报告的SARS-CoV-2S-伪型病毒感染人肺类器官。为了验证这些结果，作者用正宗的SARS-COV-2感染肺类组织，观察到ACE2表达和不表达的细胞都被SARS-COV-2感染，并在SARS-COV-2+ACE2的阴性细胞中检测到kremen1或ASGR1。另外，研究结果还发现，与单独的ASK抗体相比，ASK合成物发挥了显著更高的抑制作用，对假型或真的sars-cov-2的感染提供了最实质性的阻断 。

ASK受体介导的SARS-CoV-2进入示意图

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41422-021-00595-6

本研究指出替代的病毒结合受体可能发挥上下文相关的调节作用，导致不同的信号结果，最终影响感染模式、免疫反应和临床进展。本研究确定了一组具有不同S结合模式、信号特性和组织分布的受体样宿主因子，并证明ASGR1和KREMEN1是可替代的功能受体，在ACE2非依赖性病毒进入过程中发挥重要作用，为深入了解SARS-CoV-2的关键病毒-宿主相互作用提供了深入的见解，也为进一步研究新冠肺炎提供了有用的资源和潜在的药物靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yunqing Gu et al. Receptome profiling identifies KREMEN1 and ASGR1 as alternative functional receptors of SARS-CoV-2. Cell Res. 2022 Jan;32(1):24-37. doi: 10.1038/s41422-021-00595-6.