Nature子刊：老药新用！经典化疗药物阿霉素克服肿瘤耐药性！简直是异想天开？
来源：本站原创 2020-05-04 15:29
2020年5月4日讯 /生物谷BIOON /——耐药性是癌症治疗的主要障碍，导致许多患者复发。在一项发表在Nature Cell Biology上的新研究中，斯托尔斯医学研究所、堪萨斯城儿童慈善医院和堪萨斯大学癌症中心的研究人员报告了一种克服白血病的耐药性的有前途的新策略，只需要使用目标剂量的广泛使用的化疗药物阿霉素。研究人员发现，低剂量的蒽环类抗生素阿霉素抑
2020年5月4日讯 /生物谷BIOON /——耐药性是癌症治疗的主要障碍，导致许多患者复发。在一项发表在Nature Cell Biology上的新研究中，斯托尔斯医学研究所、堪萨斯城儿童慈善医院和堪萨斯大学癌症中心的研究人员报告了一种克服白血病的耐药性的有前途的新策略，只需要使用目标剂量的广泛使用的化疗药物阿霉素。
研究人员发现，低剂量的蒽环类抗生素阿霉素抑制了两种分子途径之间的相互作用，这两种分子途径紧密合作，促进了肿瘤的生长和对治疗的耐药性。这项研究的作者说，这种靶向方法还为癌症靶向免疫细胞发挥作用扫清了道路，这是一项出人意料的新发现。
图片来源：Mark Miller, Stowers Institute
堪萨斯城儿童慈善医院研究员John M. Perry博士说："低剂量的阿霉素实际上刺激了免疫系统，而典型的临床剂量是免疫抑制，不加选择地杀死健康的免疫细胞。"他在斯托尔斯完成了博士后工作，是该报告的第一作者。
这些发现是斯托尔斯研究所、儿童慈善医院、堪萨斯大学癌症中心和其他机构的研究人员进行了长达10年的合作努力的结果，他们的研究是从正常、健康的干细胞如何自我更新演变而来的。
在他们的早期研究中，斯托尔斯研究所的研究员Linheng Li博士和研究专家Xi He博士表明，蛋白激酶Akt可以通过磷酸化β-连环蛋白来增强Wnt信号，从而促进肠道内的肿瘤发生。Perry进一步研究了造血系统中Wnt/β-连环蛋白和PI3K/Akt通路。Perry通过对Wnt/β-连环蛋白和PI3K/Akt通路进行基因修饰的小鼠模型发现，这两种通路协同驱动干细胞更新，从而导致过度的造血干细胞生成。但是，不仅仅是干细胞的扩张，这些通路的永久激活也导致了小鼠白血病的发生。出于好奇，研究人员将他们的重点转移到抑制这些途径之间的相互作用，并以白血病干细胞为目标。
许多直接针对Wnt/β-连环蛋白或PI3K/Akt通路的药物最终都会失败，因为癌细胞对它们产生了耐药性，而广泛作用的化疗药物可能会产生严重的副作用和全身毒性。研究人员与美国堪萨斯大学(KU)癌症中心的Scott Weir博士和Anuradha Roy博士合作，在该中心的小分子数据库中寻找不同的化合物。
"我们的想法是找到一种药物，其目标是阻断Wnt/β-连环蛋白和PI3K/Akt之间的相互作用，降低毒性，"Li说，她是斯托尔斯和KU癌症中心之间的联络人，也是该中心癌症生物学研究项目的联合负责人。
该团队进行了高通量药物筛选，结果显示阿霉素在抑制这两种途径的相互作用方面效果最好。他们发现，这种药物在低剂量的情况下也能发挥作用，这比使用高剂量的化疗药物更有优势，因为高剂量的化疗药物会对一些患者造成持久的心脏损伤。
来自儿童白血病患者的样本也是这项研究的重心。在化疗前后收集每个患者的诊断样本，以比较治疗耐药性白血病干细胞和治疗敏感性白血病干细胞的效果。然后，这些样本被移植到小鼠体内，以检测它们是否患上白血病，以及低剂量阿霉素治疗是否提高了它们的存活率，并降低了白血病的发展。
Perry说："我们发现，接受带有耐药性白血病干细胞的患者样本移植的小鼠迅速发展为白血病，但低剂量阿霉素治疗通过减少白血病干细胞提高了存活率。然而，接受没有耐药性白血病干细胞的病人样本移植的小鼠对低剂量阿霉素治疗没有反应。这些结果表明，通过低剂量阿霉素治疗，至少在体内动物模型试验中，可以降低来自患者的化疗耐药白血病干细胞的功能。"
在小鼠模型试验成功后，研究人员与东北大学癌症中心的Tara Lin博士合作进行了一项小规模临床试验，以测试低剂量蒽环类药物对患有治疗性急性髓系白血病(AML)的成年人的治疗效果。该试验使用了柔红霉素，一种与阿霉素同属一类的化疗药物，广泛用于AML的治疗。在治疗前和治疗后立即收集骨髓样品。一半的研究参与者对治疗有反应，并且白血病干细胞的数量减少，这些干细胞显示出Akt激活的β-连环蛋白生物标志物。
除了这些令人鼓舞的结果，这项全面的研究还揭示了关于免疫逃逸的惊人见解--这是癌症发展的一个标志，癌细胞在此过程中逃避免疫系统并增殖。他们发现白血病干细胞表达多种被称为免疫检查点的蛋白质，这些蛋白质关闭了免疫反应，否则可能识别和消除白血病干细胞。另一个团队成员Fang Tao博士发现β-连环蛋白与多个免疫检查点基因位点结合。低剂量阿霉素治疗降低了这些免疫检查点的表达，包括PD-L1、TIM3和CD24，这使具有耐药性的白血病干细胞被免疫介导的细胞杀伤。
今后，Perry正在进行进一步的研究，以了解如何筛选其他药物，协同低剂量阿霉素杀死耐药细胞，同时重新激活儿童患者的抗癌免疫。他的团队最近在儿科患者中开展了一项低剂量阿霉素的临床试验。Li实验室正在研究类似的策略，以克服包括乳腺癌、胶质母细胞瘤和结肠癌在内的实体肿瘤的耐药性。
Li说："这项研究有望成为一种克服癌症治疗的耐药性和免疫逃逸更有效的策略，它可以与其他癌症治疗结合使用，包括化疗、放疗、白血病和其他类型癌症患者的免疫治疗。"
低剂量阿霉素也避免了高剂量阿霉素的严重副作用，可能为患者提供更好的生活质量。高剂量的阿霉素会损害心肌。即使患者能长期存活，高毒性抗癌治疗也常常会导致长期的健康问题，缩短预期寿命。
Perry说："儿科病人应该再活半个世纪或更长时间，因此我们需要更好地工作，不仅确保长期生存，而且确保健康和富有成效的生活。"（生物谷Bioon.com）
参考资料：
John M. Perry et al， Overcoming Wnt-β-catenin dependent anticancer therapy resistance in leukaemia stem cells， Nature Cell Biology (2020). DOI： 10.1038/s41556-020-0507-y
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