2024年11月Cell期刊精华

2024年11月份即将结束，11月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Cell：新研究发现一些snoRNA可促进蛋白分泌

doi:10.1016/j.cell.2024.10.046

DNA 和 RNA 的动态可逆修饰调节着基因的表达和转录方式，从而影响着细胞过程、疾病发展和整体机体健康。小核糖体 RNA（snoRNA）是一类常见但被忽视的引导性 RNA 分子，它们引导对细胞核糖体 RNA（rRNA）靶标进行化学修饰，就像引导员带观众到剧院的座位一样。

如今，在一项新的研究中，来自芝加哥大学的研究人员开发出一种新方法，用于识别 snoRNA 的新型细胞 RNA 靶标。他们在人体细胞和小鼠脑组织中发现了数千种以前未知的 snoRNA 靶标，其中许多靶标除了引导 rRNA 修饰外，还具有其他功能。相关研究结果于2024年11月22日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“snoRNA-facilitated protein secretion revealed by transcriptome-wide snoRNA target identification”。

论文共同通讯作者、芝加哥大学生物化学与分子生物学教授Chuan He博士说，“一旦你看到这些 snoRNA有这么多靶点，你就会意识到还有很多东西需要了解。我们已看到它们在蛋白分泌中发挥作用，这对生理学有重大影响，而且这也为研究数百种其他snoRNA指明了道路。”

在这项新的研究中，He与论文共同通讯作者、芝加哥大学生物化学与分子生物学教授Tao Pan博士合作，测试了一种名为“snoKARR-seq”的新工具，它能将snoRNA与其靶标结合RNA连接起来。

Pan说，“He实验室开发了这项杀手级技术，可以在转录组水平准确地观察每种snoRNA与哪些RNA相互作用。如今有了很大的空间，可以全面了解这1000种[编码snoRNA的]人类基因在做什么。”

这些新发现的大多数 snoRNA靶标与已知的 RNA 修饰位点并不重叠，这表明 snoRNA 在细胞中可能具有更广泛的功能。一个意外的发现是，一种名为SNORA73的snoRNA能与编码分泌蛋白和细胞膜蛋白的mRNA相互作用。

2.Cell：利用靶向RNA的CRISPR/Cas13成功鉴定出对人体细胞至关重要的长链非编码RNA

doi:10.1016/j.cell.2024.10.021

基因包含制造蛋白的指令，生物学的中心法则是这些信息从 DNA 流向 RNA，再流向蛋白。但是，人类基因组中只有 2% 真正编码蛋白；其余 98% 的功能在很大程度上仍然未知。人类遗传学面临的一个紧迫问题是了解这些基因组区域的功能。历史上，有些人甚至把这些区域称为“垃圾”。

如今，在一项新的研究中，来自纽约大学和纽约基因组中心的研究人员发现一些非编码 RNA 其实并不是垃圾——它们具有功能性，在人体的细胞中发挥着重要作用，包括在癌症和人类发育过程中。相关研究结果于2024年11月11日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Multiscale organization of neuronal activity unifies scale-dependent theories of brain function”。

利用靶向RNA的Cas13筛选在转录组水平上确定必需的lncRNA

作者利用靶向 RNA 而不是 DNA 的 CRISPR 技术，在整个基因组中进行了搜索，发现了近 800 种对来自不同组织的多种人类细胞的功能非常重要的非编码 RNA。

论文通讯作者、纽约大学生物学副教授Neville Sanjana说，“这项对功能性非编码 RNA 的调查推进了我们对人类基因组的了解，并展示了 CRISPR 筛选的潜力，它可以特异性地靶向 RNA，甚至是那些不编码蛋白的 RNA。”

3.Cell：新研究揭示压力诱导的记忆泛化机制，有望开发出治疗创伤后应激障碍等疾病的新方法

doi:10.1016/j.cell.2024.10.034

在一项新的研究中，来自加拿大多伦多病童医院和卡尔加里大学等研究机构的研究人员发现，压力会改变我们大脑编码和检索厌恶记忆的方式，并发现了一种很有希望的新方法来恢复创伤后应激障碍（PTSD）患者的适当记忆特异性。相关研究结果于2024年11月15日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Stress disrupts engram ensembles in lateral amygdala to generalize threat memory in mice”。

压力诱导的记忆泛化机制

如果你在一次演讲中结结巴巴，你可能会在下一次演讲时感到压力，因为你的大脑会将下一次演讲与那次糟糕的厌恶经历联系起来。这种类型的压力与一段记忆有关。

但是，由暴力或广泛性焦虑症等创伤性事件引起的压力可能会远远超出最初事件的范围，这就是所谓的压力诱发的厌恶记忆泛化（stress-induced aversive memory generalization），在其中，烟花或汽车回火可能会触发看似无关的恐惧记忆，让你的一整天都陷入困境。就PTSD而言，它可能会造成更大的负面影响。

在这项研究中，多伦多病童医院神经科学与心理健康项目高级科学家Sheena Josselyn博士和Paul Frankland博士及其团队确定了压力引起的厌恶记忆泛化背后的生物过程，并强调了一种干预措施，它可能帮助PTSD患者恢复适当的记忆特异性。

4.肠道细菌的“人口普查”，数量变化才是健康的关键？Cell：粪便微生物载量可能是疾病相关微生物物种存在背后的驱动因素

doi:10.1016/j.cell.2024.10.022

在我们的肠道里，住着一群小家伙——肠道细菌。有时候，它们中的某些“坏蛋”会过度生长，导致炎症性肠病或结直肠癌等疾病。然而，最近的一项研究发现，事情可能没有那么简单。来自欧洲分子生物学实验室（European Molecular Biology Laboratory，EMBL）和哥本哈根大学的研究人员利用先进的机器学习算法，揭示了一个令人惊讶的事实：微生物载量（microbial load，即肠道中细菌的数量）的变化，而非疾病本身，可能是这些“坏蛋”细菌存在的主要原因。相关研究结果于2024年11月14日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Fecal microbial load is a major determinant of gut microbiome variation and a confounder for disease associations”。

利用人工智能预测粪便微生物载量

论文的共同通讯作者、欧洲分子生物学实验室的Peer Bork说：“我们非常惊讶地发现，许多以前被认为与疾病相关的微生物物种，实际上可以用微生物载量的变化来更好地解释。这表明这些微生物物种主要与腹泻和便秘等症状有关，而不是直接与疾病本身相关。”

长期以来，微生物载量一直是微生物组研究中的一个重要因素，但由于实验方法的高成本和劳动密集型特点，大规模分析受到了限制。在这项研究中，研究人员利用机器学习方法克服了这一难题。他们根据微生物组的相对组成开发出一种粪便微生物载量预测模型，并将其应用于大规模宏基因组数据集，以探索这种载量在健康和疾病中的变化。

论文的另一位共同通讯作者、欧洲分子生物学实验室的Michael Kuhn说：“测量粪便样本中的微生物载量需要大量努力，我们很高兴能访问两个大型宏基因组数据集，其中的微生物载量已经过实验测量。我们希望通过我们的方法，将这些数据推广到更大的领域，并利用我们提供的工具，预测所有成年人人类肠道微生物组研究中的微生物载量。”

5.Cell：科学家发现能调节机体体重的新型代谢化合物

doi:10.1016/j.cell.2024.10.032

β-羟基丁酸（BHB，β-Hydroxybutyrate）是一种丰富的酮体，迄今为止，所有已知的BHB代谢通路都涉及BHB和初级能量中间体的相互转化。近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“A β-hydroxybutyrate shunt pathway generates anti-obesity ketone metabolites”的研究报告中，来自斯坦福大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，机体中所产生的名为BHB-Phe的新型化合物或能通过与大脑中的神经元之间的相互作用来调节食欲和体重。

到目前为止，BHB一直被认为是肝脏中产生的一种能用作燃料的化合物，然而，近些年来科学家们发现，在机体禁食或锻炼后BHB的水平会在体内增加，这或许就激发了科学家们调查其在肥胖和糖尿病中潜在有益应用的兴趣。这项研究中，研究人员通过研究发现，BHB也参与到了其它的代谢通路中，在这种情况下，名为CNDP2的酶类就能将BHB与氨基酸连接起来，此外，最丰富的BHB-氨基酸（BHB-Phe）会影响动物模型机体的体重和代谢。

文章中，研究人员调查分析了BHB-Phe是如何影响小鼠机体的摄食行为和体重的。研究者Xu表示，我们都知道，大脑中的神经元群能调节机体的进食行为，因此我们绘制了整个大脑的图谱来确定哪个区域会被BHB-Phe所激活；我们发现，BHB-Phe能激活下丘脑和脑干中的神经群，从而就会抑制机体的进食并降低体重，相比之下，被遗传修饰后不产生CNDP2且缺失BHB-Phe的小鼠则会吃地更多且发生体重增加。

6.Cell：我国科学家领衔在小鼠中发现某些免疫球蛋白水平随着年龄的增长而升高

doi:10.1016/j.cell.2024.10.019

在一项新的研究中，来自中国科学院等研究机构的研究人员介绍了他们如何分析不同年龄段小鼠多个器官的组织，特别关注衰老敏感的部位，以及他们通过分析了解到的情况。他们发现，随着小鼠年龄的增长，某种类型的免疫球蛋白水平会升高，从而加剧组织衰老。相关研究结果于2024年11月4日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Spatial transcriptomic landscape unveils immunoglobin-associated senescence as a hallmark of aging”。

免疫球蛋白 G (IgG) 是一种重要的抗体，它能帮助人体抵抗感染。在这项新研究中，作者猜测IgG 水平可能会随着人（或小鼠）的衰老而发生变化，并想知道这会产生什么影响。

为了找出答案，他们解剖了不同年龄段的多只小鼠，研究了它们的睾丸、淋巴结、小肠、肝脏、肺部、心脏、脊髓和大脑。更具体地说，他们通过观察衰老敏感的部位来了解这些器官的衰老过程，结果发现免疫球蛋白，尤其是 IgG 的水平，在不断上升

当细胞变老需要替换时，它们会自然停止分裂。先前的研究表明，衰老过程中还会释放出已知会引起炎症的物质。

在研究这些小鼠器官的过程中，作者发现，随着啮齿动物年龄的增长和它们体内 IgG 水平的升高，这些免疫球蛋白开始诱导小胶质细胞和巨噬细胞的衰老前期（pre-senescence）。

7.Cell：首次揭示G-四联体螺旋促进α突触核蛋白聚集机制

doi:10.1016/j.cell.2024.09.037

在一项新的研究中，来自日本熊本大学的一个研究团队发现了导致帕金森病等神经退行性疾病的有害蛋白质聚集物的形成机制。他们首次发现，称为G-四联体螺旋（G-quadruplex, G4）的独特RNA结构在促进α突触核蛋白（一种与神经退行性疾病相关的蛋白）聚集方面发挥着核心作用。他们还证实抑制G4的组装有可能预防α突触核蛋白病（synucleinopathy）的发生。这一发现将G4定位为早期干预这些疾病的一个有希望的靶点。相关研究结果发表在2024年11月27日的Cell期刊上，论文标题为“RNA G-quadruplexes form scaffolds that promote neuropathological α-synuclein aggregation”。

在健康状态下，α突触核蛋白通常调节神经元功能。然而，在神经退行性疾病中，它会聚集在一起，导致细胞损伤和运动症状。作者发现，作为一种在细胞应激时形成的四链RNA结构，G4是促进α突触核蛋白聚集的“支架”。

应激状态下经常出现的钙水平升高会触发G4组装，然后吸引α突触核蛋白，将其转化为有害的、易聚集的状态。

研究团队更进一步，展示了防止这一过程的新方法。他们给表现出类似帕金森病症状的小鼠模型注射了一种能阻止G4形成的化合物——5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid, 5-ALA）。令人印象深刻的是，5-ALA治疗不仅阻止了α突触核蛋白的聚集，而且还阻止了运动症状的发展，这对于针对早期神经变性的潜在疗法来说是一个充满希望的信号。

8.Cell：新研究揭示大脑形成分形层次结构，使之能够迅速适应变化

doi:10.1016/j.cell.2024.10.004

大脑是一个高效的奇迹，经过数千年进化的磨练，它能够适应瞬息万变的世界并茁壮成长。然而，尽管经过数十年的研究，大脑如何实现这一目标的奥秘仍然令人难以捉摸。

一项新的研究揭示了神经元——负责童年记忆、思想和情感的细胞，如何协调它们的活动。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Multiscale organization of neuronal activity unifies scale-dependent theories of brain function”。

这有点像高绩效企业中的员工。平衡个人技能与团队合作是成功的关键，但如何实现平衡呢？事实证明，大脑的秘密出奇地简单：每个细胞将不超过一半（也不少于 40%）的精力投入到个体任务中。剩下的精力用在哪里？用于可扩展的团队合作。

重点来了：作者在五个物种的大脑中发现了完全相同的组织结构---从果蝇和线虫到斑马鱼、小鼠和猴子。这些物种来自生命之树的不同分支，它们之间相隔的进化时间超过 10 亿年，这表明他们可能发现了优化信息处理的基本原理。这也为当今任何复杂系统提供了有力的借鉴。

9.Cell：新型条形码技术Patho-DBiT有望更精确地诊断癌症

doi:10.1016/j.cell.2024.09.001

在一项新的研究中，来自耶鲁大学的研究人员利用条形码技术开发出一种新型的病理学工具——Patho-DBiT（pathology-compatible deterministic barcoding in tissue，组织中与病理学兼容的确定性条形码），它有潜力用于癌症诊断。相关研究结果于2024年11月14日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Spatially exploring RNA biology in archival formalin-fixed paraffin-embedded tissues”。

论文共同通讯作者、耶鲁大学医学院癌症中心血液病理学主任Mina Xu博士说，“作为一名一直从事癌症诊断的医生，我很惊讶使用这种病理工具能看到更多的东西。我认为这种深入的分子研究将极大地促进我们对肿瘤生物学的理解。我非常期待能提供更精确、更可行的诊断。”

Patho-DBiT利用DNA条形码绘制RNA和蛋白的空间关系图，对RNA（某些类型的RNA在癌症中具有调控作用）进行全面探究。这项技术的独特之处在于，它拥有微流体设备，能从两个方向将条形码送入组织，形成独特的二维像素“马赛克”，提供空间信息，从而可能为创建针对患者的靶向疗法提供依据。这项技术由论文共同通讯作者、耶鲁大学的Rong Fan实验室开发，现已授权给耶鲁大学的衍生公司AtlasXomics。

Fan说，“这是我们第一次可以直接‘看到’临床组织样本中的所有RNA类型，它们在哪里，有什么作用。利用这一工具，我们能够更好地了解每种有着非常丰富生命周期的RNA 分子的奇妙生物学特性，而不仅仅是知道每个基因是否表达。我认为它将彻底改变我们未来研究人类生物学的方式。”

10.Cell：我国科学家领衔发现一种改良版奥贝胆酸药物有望在治疗胆汁淤积的同时不引起瘙痒

doi:10.1016/j.cell.2024.10.001

慢性瘙痒是影响胆汁淤积等肝病患者生活质量的一种令人衰弱的症状。胆汁酸对人类G蛋白偶联受体（hX4）的激活与促进胆汁淤积性瘙痒有关（cholestasis itch），但其内在机制仍不清楚。

在一项新的研究中，来自中国北京大学等研究机构的研究人员改进了一种现有的肝病治疗方法，它不会引起瘙痒，而瘙痒是现有治疗方法的常见副作用。相关研究结果于2024年10月29日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch”。

具体而言，作者发现胆汁淤积患者体内会积聚3-硫酸化胆汁酸，并伴有瘙痒症状，因此他们开发了一种缺少3-羟基的改良版奥贝胆酸（以Ocaliva的名义出售），以消除这些影响。

在最初的研究中，他们收集了有瘙痒症状和无瘙痒症状的胆汁淤积患者的血浆样本。利用液相色谱-串联质谱法对 28 种胆汁酸进行分析后发现，有瘙痒症状的胆汁淤积患者体内的 3-硫酸化胆汁酸水平升高。

其他测试表明，3-硫酸化胆汁酸比其他胆汁酸具有更强的激活 hX4 的能力。他们评估了多种胆汁酸对 hX4 的激活作用，发现 3-硫酸化胆汁酸能显著增强受体的激活作用。接下来，他们解析出与3-磷酸脱氧胆酸结合的hX4的低温电镜结构，以了解胆汁酸是如何激活hX4的。（生物谷Bioon.com）