9月 Nature杂志不得不看的重磅级亮点研究！

时光总是匆匆易逝，转眼间9月份即将结束，在即将过去的9月里，Nature杂志又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对相关文章进行了整理，与大家一起学习！

【1】Nature：震惊！对学习和记忆至关重要的长时程增强竟由CaMKII酶的结构功能诱导

doi：10.1038/s41586-023-06465-y

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“LTP induction by structural rather than enzymatic functions of CaMKII”的研究报告中，来自美国科罗拉多大学安舒茨医学园区的研究人员在学习和记忆所需的机制方面取得了一项引发变革的发现，该发现可能为阿尔茨海默病和潜在的唐氏综合征带来新疗法。

图片来源：Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06465-y。

30多年来，科学家们一直认为，对学习和记忆至关重要的长时程增强（long-term potentiation， LTP）需要一种名为CaMKII的酶的酶促作用。但是，在这项新的研究中，论文通讯作者、科罗拉多大学安舒茨医学园区医学院药理学教授、Ulli Bayer博士及其研究团队发现长时程增强需要 CaMKII 的结构功能而不是它的酶功能。研究者Bayer说，这意义重大，因为这为一类仅靶向CaMKII的酶活性而不靶向记忆和学习所需的CaMKII结构功能的新型抑制剂的治疗应用打开了大门。

Bayer实验室以前的研究已表明，抑制CaMKII的酶活性可以防止大脑中β淀粉样蛋白（amyloid-beta， Aβ）斑块的某些影响，而Aβ斑块是阿尔茨海默病的标志之一。这些作者发现有一类抑制剂能保护大脑免受Aβ的影响，同时又不损害长时程增强，因此有可能用于治疗多种脑部疾病，同时又不会产生使人衰弱的副作用。

【2】Nature：揭示组织驻留记忆 T 细胞对抗感染和肿瘤的秘密

doi：10.1038/s41586-023-06483-w

人类的免疫系统自有妙计。它记住过去的敌人，通过一种称为免疫记忆（immunological memory）的现象阻止潜在的疾病。这要归功于一类称为组织驻留记忆CD8+T 细胞（tissue-resident memory CD8+ T cell， TRM细胞）的特化细胞，它们驻留在小肠、肺部等重要器官中。它们被视为前线卫士，驻扎在可能出现问题的地方。这些细胞的持久性（endurance）非同一般，能保护人们免受几十年前的感染。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Metabolic programs of T cell tissue residency empower tumour immunity”的研究报告中，来自美国加州大学圣地亚哥分校等研究机构的研究人员针对组织驻留记忆 T 细胞（TRM）的代谢以及如何增强它们作为免疫防御武器对抗感染和肿瘤的能力提出了新见解。

Goldrath说，“注定要终身部署在屏障组织部位的 T 细胞是专业的活命主义者。这些细胞非常善于保护全身的组织，了解它们独特的适应策略可以教会我们如何设计更好的免疫疗法。”这些作者着手确定是否可以利用这些强大的T细胞来进行免疫系统防御，并进一步了解这些过程是如何展开的。Reina-Campos说，“免疫系统擅长应对病原体和感染，但却难以对付肿瘤。”他们想知道，这些非凡的T细胞是否是开启免疫系统创新新时代的钥匙。这在与顽固肿瘤的斗争中尤为重要。想象一下人们的免疫细胞在它们的器官据点内适应、茁壮生长和进化的情景。

这些作者深入研究了促进这些细胞生存的数千个基因的功能。他们最终发现，组织中的TRM细胞在制造胆固醇分子的复杂产生机制中出现了大幅增长。然而，一个令人惊讶的谜团出现了，因为这些细胞似乎已做好了制造胆固醇的准备，但富含胆固醇的饮食却削弱了它们的功效。他们最终发现这些聪明的T细胞在制造胆固醇的复杂过程中，也会产生一种能量促进分子---辅酶Q，这种辅酶Q是让细胞中的线粒体正常工作所必需的。Reina-Campos说，“最让我惊讶的是，这些细胞对饮食的敏感度和反应速度。大自然喜欢成本效益高的解决方案。如果T细胞感知到胆固醇过量，它就会关闭制造胆固醇的整个内部生产线，就像如果有人每天提供免费的熟食，你可能会停止买菜做饭一样。”他说，这些细胞足智多谋，它们会利用现有的一切，但这并不总是符合它们的最大利益。

【3】Nature：重大进展！新研究揭示γδT细胞高效识别和摧毁癌细胞机制

doi：10.1038/s41586-023-06482-x

γδT细胞（gamma delta T cell）是免疫系统中的一类特殊细胞，在识别和杀死癌细胞方面非常有效。肿瘤中这些T细胞含量较高的癌症患者的病情往往比含量较低的患者要好。但是，科学家们一直在努力了解γδT细胞究竟是如何识别癌细胞的，以及新的癌症疗法又是如何利用这些强大的免疫细胞的。如今，一篇发表在国际杂志Nature上题为“CRISPR screens decode cancer cell pathways that trigger γδ T cell detection”的研究报告中，来自美国格拉斯通研究所、加州大学旧金山分校和芝加哥大学等研究机构的研究人员确定了让γδT细胞识别癌细胞的条件。

研究者Alexander Marson博士说，“我们利用 CRISPR 基因组编辑的强大功能，从根本上了解了是什么能够让γδT细胞识别癌细胞，从而让癌细胞遭受靶向消除。我们的研究为我们打开了一扇大门，让我们思考如何在未来的免疫疗法中最终靶向这一途径。”这项研究让我们对在癌细胞内部运作的一些因子有了重要的了解，这些因子可以触发γδT细胞的识别和破坏，而γδT细胞是免疫系统中更强大的杀手之一。”

作为一种白细胞，T 细胞负责识别体内的麻烦---从入侵的病毒或细菌到发生基因突变的癌细胞。人体内有数十亿个 T 细胞在巡逻，它们的表面携带一类叫做 T 细胞受体（TCR）的蛋白，能识别靶细胞表面上的分子。目前正在研究的许多实验性癌症疗法都试图重新设计 T 细胞受体，使 T 细胞能更好地靶向肿瘤。先前的研究已表明作为T 细胞的一个亚群，γδ T 细胞特别擅长发现体内不同部位的癌细胞。但在分子水平上，γδT细胞识别和清除癌细胞所需的条件并不明确，这使得科学家们难以设想如何促进这一过程。研究者Murad Mamedov博士说，“我们知道，γδT 细胞识别靶细胞的方式与传统 T 细胞截然不同，但该领域一直难以弄清γδT 细胞究竟是如何识别癌细胞的。”

【4】Nature：揭示一种细菌治疗有望降低胰岛素抵抗和预防糖尿病

doi：10.1038/s41586-023-06466-x

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Gut microbial carbohydrate metabolism contributes to insulin resistance”的研究报告中，来自日本理化学研究所综合医学科学中心的Hiroshi Ohno博士及其研究团队对人类粪便微生物组进行了遗传和代谢分析，然后在肥胖小鼠身上进行了验证实验，结果发现了一种肠道细菌，它可能有助于改善胰岛素抵抗，从而防止肥胖和2型糖尿病的发生。

图片来源：Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06466-x。

胰岛素是胰腺对血糖（血液中的葡萄糖）的反应而释放的一种激素。正常情况下，胰岛素帮助葡萄糖进入肌肉和肝脏，使它们能够利用它。当一个人出现胰岛素抵抗时，就意味着胰岛素无法发挥其作用，因此会有更多的葡萄糖留在血液中，胰腺也会继续制造更多的胰岛素。胰岛素抵抗会导致肥胖、糖尿病前期（pre-diabetes）和2 型糖尿病。我们的肠道中含有数万亿个细菌，其中许多细菌会分解我们吃下的碳水化合物，否则这些碳水化合物将无法被消化。虽然许多人都认为这种现象与肥胖和糖尿病前期有关，但由于细菌种类繁多，而且缺乏代谢数据，因此事实仍不清楚。

Ohno和他的团队通过综合研究解决了这一问题，并在此过程中发现了一种可能有助于减轻胰岛素抵抗的细菌。首先，他们研究了 300 多名成年人在定期体检时提供的粪便中可以检测到的代谢物。他们将这种代谢组（metabolome）与从这些人身上获得的胰岛素抵抗水平进行了比较。Ohno 说，“我们发现，较高的胰岛素抵抗与粪便中过多的碳水化合物有关，尤其是葡萄糖、果糖、半乳糖和甘露糖等单糖。”

【5】Nature：利用人类胚胎干细胞在实验室构建完整的胎龄为14天的人类胚胎模型

doi：10.1038/s41586-023-06604-5

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Complete human day 14 post-implantation embryo models from na？ve ES cells”的研究报告中，来自以色列魏茨曼科学研究所等研究机构的研究人员在不使用精子、卵子或受精的情况下描述了他们如何诱导人类胚胎干细胞自我组装成一种类似早期胚胎的模型。这一进展有助于揭开妊娠早期不稳定的秘密，为流产和出生缺陷研究带来了希望，但也引发了新的伦理问题。

这些作者制作的胚胎模型长达14天，这是许多国家人类胚胎实验室研究的法定期限，也是大脑等器官开始发育的时间点。他们说，他们的研究不同于其他团队的研究工作，因为他们使用的是化学修饰而非基因修饰的胚胎干细胞，他们制作的模型更像真实的人类胚胎，有卵黄囊和羊膜腔。英国弗朗西斯-克里克研究所的James Briscoe说，这些相似之处可能使他们构建出的胚胎模型更有助于研究流产、出生缺陷和不孕症等疾病。他们的胚胎模型似乎能够产生在发育早期形成组织的所有不同类型的细胞。

这些作者和没有参与这项研究的科学家们都强调，这些胚胎模型不应被视为人类胚胎。这些胚胎模型的结构“与子宫内的情况非常相似，但（并）不完全相同”。然而，产生这些胚胎模型的成功率也很低，胚胎干细胞正确组装的比例很小。

【6】Nature：科学家有望通过抗原表位编辑技术来改善CAR-T细胞和单克隆抗体疗法的疗效

doi：10.1038/s41586-023-06496-5

尽管过继性免疫疗法（adoptive immunotherapies）在针对一种不必要的谱系抗原（比如B细胞急性淋巴细胞白血病中的CD19）时观察到了相当大的疗效，但由于缺乏肿瘤限制性的抗原，这种疗法的广泛适用性受到了一定的阻碍；急性髓性白血病免疫疗法能靶向作用造血干细胞/祖细胞（HSPCs）或分化的髓细胞中所表达的基因，从而就会导致患者出现难以忍受的靶向或脱靶肿瘤毒性作用。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Epitope editing enables targeted immunotherapy of acute myeloid leukaemia”的研究报告中，来自Dana-Farber癌症研究所等机构的科学家们通过研究向供体造血干/祖细胞（HSPCs）这能够引入了一种遗传改变，从而使其能在急性髓性白血病（AML）的免疫疗法中存活下来。

当宿主机体的免疫系统遭遇外来抗原（病原体或肿瘤的一部分）时，其就会试图识别并对其中和，抗原表位（epitopes）是这些抗原的一部分，免疫系统能看到抗原表位并将其视为引起机体免疫反应的特殊靶点。尽管嵌合抗原受体（CAR）T细胞和单克隆抗体在通过靶向作用“流氓细胞”的抗原在治疗恶性血液肿瘤上展现出了巨大希望，但由于缺乏肿瘤特异性标志物，其在AML中的应用一直受到了阻碍，这或许就会导致在治疗期间出现损伤宿主机体健康细胞和组织的风险。

【7】Nature：新研究针对乳腺癌如何产生提出新的见解

doi：10.1038/s41586-023-06333-9

从青春期开始的早期细胞突变到晚年表现为乳腺癌，整个过程一直被蒙上一层神秘的面纱。如今，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Evolutionary histories of breast cancer and related clones”的研究报告中，来自日本京都大学的研究人员揭示了主要功能是分泌乳汁的乳腺上皮细胞形成乳腺癌的机制。根据这项研究的首次分析，在绝经之前，每个乳腺上皮细胞每年会积累大约 20 个突变。但绝经后，这种突变率会明显下降。

研究者Seishi Ogawa说，“此外，我们的研究结果表明，雌激素会影响乳腺上皮细胞的突变积累，这与我们发现的分娩后突变积累减少的现象有关。”据了解，70%的乳腺癌对雌激素敏感，因此Ogawa及其研究团队可能对雌激素在乳腺癌起始中的作用提供了新的见解。通过进一步研究乳腺癌及其周围病变和正常乳腺上皮细胞之间的遗传关系，他们绘制出了乳腺癌易位阳性扩增（translocation-positive expansion）图谱。在这一扩增过程中，多种来源的细胞在平均 30 岁时出现，随后发展成乳腺癌。

以前的研究侧重于驱动突变（driver mutation），即已经癌变的细胞中导致异常生长的基因变化。但是，这些研究结果只是对这一过程的部分描述，并没有揭示驱动突变或癌症形成的时间和顺序。

【8】Nature：意外！病毒 ADP 核糖转移酶将RNA与宿主蛋白偶联在一起

doi：10.1038/s41586-023-06429-2

在此之前，人们一直认为 RNA 和蛋白只是在细胞过程中发生短暂的相互作用。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“A viral ADP-ribosyltransferase attaches RNA chains to host proteins”的研究报告中，来自德国马克斯-普朗克陆地微生物研究所的研究人员发现，事实并非如此：细菌病毒---也称为噬菌体---在发育周期中会将特定的 RNA 与宿主蛋白“粘合”在一起。这种称为RNAylation的化学修饰可能为噬菌体疗法或药物开发开辟新途径。

染色体不稳定性诱导的STING信号传导产生免疫抑制性的肿瘤微环境。

图片来源：Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06464-z。

美国著名生物学家Linus Pauling曾写道，“生命是分子之间的关系。蛋白和 RNA之间的相互作用影响着翻译、遗传信息的修复以及细胞构成单元的运输。这些相互作用是 RNA 与 RNA 结合蛋白之间基于特定 RNA 结构或序列的瞬时接触。”如今，这些作者发现，蛋白和 RNA 也可以通过所谓的共价键紧密结合在一起。

这项新的研究对细菌和噬菌体系统进行了研究。噬菌体攻击特定的细菌，比如感染大肠杆菌的 T4 噬菌体。T4 是一种“快速杀手”：细菌细胞在感染开始后 20 到 30 分钟就会被摧毁。这比抗生素的作用还要快。随着抗生素耐药性的增加，噬菌体疗法正被视为治疗细菌感染的潜在替代疗法。为了感染细菌，噬菌体 T4 进化出了令人着迷的策略。入侵后，它使用三种不同的 ADP 核糖转移酶（ADP-ribosyltransferase， ART）作为生物催化剂。通过将部分辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）连接到蛋白上，这些 ART 可以修饰 30 多种宿主蛋白。这使得噬菌体能够对细菌重编程并杀死它们。

【9】Nature：新研究揭示癌症劫持 STING通路在体内扩散机制

doi：10.1038/s41586-023-06464-z

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Non-cell-autonomous cancer progression from chromosomal instability”的研究报告中，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心和威尔康奈尔医学院等研究机构的研究人员发现了癌细胞与免疫系统之间的一种新关系，并展示了癌症如何自私地劫持一条通常有用的免疫途径。

通常情况下，激活这条关键的免疫途径---STING 途径---会引发强烈的炎症反应，保护身体免受外来物和不健康细胞的侵袭。但是，这些作者发现，长期激活同一途径会导致脱敏，最终导致细胞信号的“重新布线”，从而帮助和助长癌症的扩散。研究者Samuel Bakhoum 博士说，“你可以把它想象成汽车警报器。如果它很少响，就会引起你的注意。但如果它总是响个不停，你就会习以为常，把它排除在外。”这些研究结果有助于解释为何激活 STING 的药物（称为 STING 激动剂）在晚期癌症患者的临床试验中一直不成功，并且反直觉地表明，许多患者实际上可能受益于阻断 STING 激活的药物（STING 抑制剂）。

Bakhoum博士说，“激活STING通路的抗癌药物已经投入了数百万美元，但到目前为止，这些药物在临床试验中还没有显示出显著的抗癌疗效。在实验室中，这些药物大有可为，但在一项有 47 名患者参加的临床试验中，只有两名患者的癌症出现了部分反应。在另一项将 STING 激动剂与另一种免疫疗法相结合的 涉及100 多名患者的临床试验中，总体反应率为 10%。因此，推动这项研究的问题是：‘尽管在临床前研究中前景如此广阔，但为什么它们不起作用呢？

【10】Nature：揭示人类mtDNA拷贝数和异质性的核遗传控制

doi：10.1038/s41586-023-06426-5

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Nuclear genetic control of mtDNA copy number and heteroplasmy in humans”的研究报告中，来自美国布罗德研究所的研究人员探讨了与线粒体DNA（mtDNA）质性和核遗传学影响有关的几个相互关联的问题。他们全面阐述了mtDNA相互作用背后的分子机制及其对人类健康和进化的潜在影响。

线粒体是容纳自身DNA的细胞器，每个人类细胞中都有数千个mtDNA拷贝。每个 mtDNA 分子由 16569 个核苷酸构成，而每个人类细胞核基因组（nuDNA）拷贝需要约 30 亿个核苷酸。mtDNA 由母体遗传，编码线粒体功能所需的 13 种至关重要的细胞能量产生蛋白、核糖体 RNA（rRNA） 和转移 RNA（tRNA）。

这项新的研究探究了异质性---细胞中只有部分 mtDNA 拷贝携带突变，从而在个体内产生不同 mtDNA 等位基因的混合物---的作用。某些突变可能是疾病风险因素，并与早衰有关。这项新的研究发现携带有害 mtDNA 突变的个体在低异质性水平上表现出中等疾病特征。这表明这种异质性水平会影响疾病的表现程度。

研究者表示，随着年龄的增长而遗传或获得的突变表现也不同。mtDNA中的序列插入/缺失（indel）往往由母体遗传，并在兄弟姐妹间共享，而单核苷酸变异则主要随着年龄的增长在体细胞中积累。（生物谷Bioon.com）

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