Science：B细胞中高效的抗体产生依赖于 tRNA肌苷摆动修饰

分子生物学的中心法则为构造人体提供了一个简单的配方：DNA蓝图被转录成信使RNA（mRNA）信息，mRNA信息被翻译成构成人体的蛋白。对mRNA进行翻译信息有点像流水线。

mRNA中的三个连续的核苷酸形成密码子。另一种类型的RNA分子，即转移RNA (tRNA)，在它的一端识别mRNA中的特定密码子，并在它的另一端附着特定的氨基酸。根据mRNA中的密码子，tRNA携带的氨基酸连接在一起，形成了最终的蛋白。

蛋白产生的数量会因蛋白本身、产生蛋白的细胞类型以及细胞当时正在发挥的功能而发生巨大变化。抗体家族是一类产量高得惊人的蛋白，人体必须迅速产生大量的抗体来抵抗感染。

产生蛋白的任务对细胞来说是一种压力，众所周知，产生抗体的B细胞会经历代谢变化以支持抗体的分泌。美国哈佛医学院免疫学系的Sophie Giguere博士提出了一个问题：在简单生物中，以及对更复杂的多细胞生物中的某些蛋白而言，高水平的产生与不寻常的密码子使用模式有关，那么抗体与之相比如何？

Giguere博士之所以对免疫学和产生抗体的 B 细胞感兴趣，是因为她了解疫苗在公共卫生中发挥的作用。然而，正是剑桥科技中心的知识酝酿，驱使她对免疫细胞中的密码子偏好性产生了兴趣。“我本科时的好朋友正在研究交替遗传密码......与此同时，我刚刚听了一场关于 T 细胞分化的讲座，并开始思考不同细胞状态下的密码子偏好性是否会有所不同。”

她的生物信息学研究发现了抗体序列的一个奇特现象：它们经常使用基因组中没有与tRNA“相匹配”的密码子。作为DNA螺旋的发现者之一的Francis Crick很早就提出可以通过tRNA的“摆动”---一种翻译多个密码子的能力，如今是遗传学的一个众所周知的怪论---来解决这个问题。

tRNA能翻译哪些密码子受到这些它们遭受的化学修饰的影响；Giguere博士发现，一种称为“超级摆动（super-wobbler）”的特殊修饰，即肌苷（I34），在浆细胞中的出现率较高，其中浆细胞能产生高水平的抗体。

有 64 种可能的密码子组合，而人类蛋白中只使用了 20 种氨基酸。由于多个密码子可以编码相同的氨基酸，Giguere博士通过基因工程改造细胞系，用不需要I34但编码相同氨基酸的密码子取代需要I34的密码子---修改指令但制造相同的蛋白。

在一项新的研究中，Giguere博士发现，在翻译依赖 I34 的密码子时，产生抗体的细胞比不产生抗体的细胞更有效率。当观察小鼠的 B 细胞受体（本质上是膜结合抗体）时，Giguere 博士观察到，表达更多 I34 依赖性受体的 B 细胞似乎更容易存活。相关研究结果发表在2024年1月12日的Science期刊上，论文标题为“Antibody production relies on the tRNA inosine wobble modification to meet biased codon demand”。

拉根研究所副所长兼科学主任、Giguere 博士的导师 Facundo D. Batista 教授说，“这让我很惊讶；人类抗体重链中最常用的密码子，在基因组中都没有相应的 tRNA 基因。我的整个职业生涯都在研究 B 细胞受体，但我从未考虑过这个角度。与我交谈过的每一位免疫学者都对此表达类似的看法。”

这些发现的实际影响是巨大的：用于实验室和治疗用途的抗体生产是一个巨大的产业，抗体是疫苗效力的关键介质。Batista教授说，“我花了很多时间研究我们希望合理设计的疫苗能激发哪些抗体：如今，我将考虑这些抗体是如何编码的。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Sophie Giguère et al. Antibody production relies on the tRNA inosine wobble modification to meet biased codon demand. Science, 2024, doi:10.1126/science.adi1763.

Efficient antibody production 'wobbles,' new study finds
https://phys.org/news/2024-01-efficient-antibody-production.html