JCI：恩替诺特可显著提高免疫检查点抑制剂对膀胱癌的抗肿瘤反应

2021年8月23日讯/生物谷BIOON/---在一项针对小鼠的新研究中，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员发现在一种称为免疫检查点抑制剂的免疫疗法中加入实验性药物恩替诺特（entinostat），可以大大促进癌症缓解。这种方法显示出如此的前景，以至于它已经在一项正在进行的临床试验中对晚期膀胱癌患者进行测试。相关研究结果于2021年8月16日在线发表在Journal of Clinical Investigation期刊上，论文标题为“Entinostat induces antitumor immune responses through immune editing of tumor neoantigens”。

论文共同通讯作者、北卡罗来纳大学教堂山分校莱恩伯格综合癌症中心遗传学教授William Y. Kim博士说，“在过去十年中，美国的膀胱癌发病率一直保持稳定或略有下降，但自20世纪90年代以来，五年生存率几乎没有变化。因此，我们寻找方法来改善这种在晚期极难治疗的癌症的治疗方法。”

美国食品药品管理局（FDA）最近批准了几种治疗膀胱癌的免疫疗法，但这些疗法只使大约15%的患者的肿瘤缩小。为了提高免疫疗法的反应率，这些作者转向了组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，希望这类药物能够导致免疫疗法靶标的表达，而这些靶标在肿瘤进化过程中已被沉默而不在表达。在这项研究中，他们使用了恩替诺特，即一种高度选择性的正在多种类型的癌症的后期临床试验中进行测试的HDAC抑制剂。

论文共同通讯作者、北卡罗来纳大学教堂山分校莱恩伯格综合癌症中心的Benjamin Vincent博士说，“重要的是，在恩替诺特治疗后，新抗原特异性T细胞的数量增加。这意味着被恩替诺特暴露出的新抗原可以被已经在体内的T细胞靶向，否则这些T细胞不会被激活以杀死肿瘤细胞。我们对未来将恩替诺特与促进T细胞功能的疗法相结合感到兴奋。”

恩替诺特可显著提高免疫检查点抑制剂对膀胱癌的抗肿瘤反应，图片来自Journal of Clinical Investigation, 2021, doi:10.1172/JCI138560。

当用恩替诺特与免疫疗法联合使用时，三分之二的膀胱癌小鼠模型中的肿瘤完全消失，并且在停止治疗时没有小鼠出现肿瘤复发。

论文共同作者、北卡罗来纳大学教堂山分校医学院助理教授Tracy Rose博士说，“在人体身上单独使用恩替诺特并没有导致肿瘤尺寸的有效减少。我们认为，新抗原必须被暴露开来，或使之可见，与此同时，免疫疗法也解除了癌细胞对T细胞的抑制。”

鉴于在实验室里将恩替诺特添加到免疫疗法中的明显好处，这些作者正在进行一项临床试验，以测试晚期膀胱癌患者的组合疗法的好处。该临床试验于2020年开始，其结果预计将于2022年底报告（临床试验NCT03978624）。

Kim总结道，“对于我们的下一步，我们将等到明年，看看临床结果是否看起来很有希望，如果是，我们将考虑进行更大规模的试验。与此同时，我们希望通过在恩替诺特和免疫疗法的组合使用方案中加入一种称为新抗原疫苗的策略，继续改进疗法并使其个性化，以进一步提高成功的机会。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Andrew S. Truong et al. Entinostat induces antitumor immune responses through immune editing of tumor neoantigens. Journal of Clinical Investigation, 2021, doi:10.1172/JCI138560.