Nature：突破癌症治疗瓶颈，科学家揭秘新型细胞周期抑制剂的发现之旅！

如今，癌症依然是人类健康的重大威胁之一，尽管医学技术不断进步，但癌症的复杂性和多样性使得治疗面临重重挑战。近年来，随着对癌症生物学机制的深入研究，科学家们逐渐发现，细胞周期的异常调控是癌症发生和发展的重要因素之一。细胞周期是指细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束所经历的全过程，其受到多种蛋白质的精细调控；其中，细胞周期蛋白（Cyclin）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的异常激活常常会导致细胞过度增殖进而引发癌症。因此，开发针对细胞周期调控的新型药物成为了癌症治疗领域的前沿热点。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Targeting G1–S-checkpoint-compromised cancers with cyclin A/B RxL inhibitors”的研究报告中，来自哈佛医学院等机构的科学家们通过研究开发了一种治疗小细胞肺癌的新型策略，有望进一步推动临床试验的开展。文章中，研究者开发了一种新型的细胞周期抑制剂，尤其是针对细胞周期蛋白A和B的RxL基序抑制剂。

细胞周期蛋白A和B在细胞周期的调控中起着关键作用，其能通过与特定的底物蛋白相互作用来调节细胞的增殖和分裂。在诸如小细胞肺癌（SCLC）等某些癌症类型中，细胞周期蛋白A和B的活性异常升高从而就会导致细胞过度增殖和肿瘤的形成。因此，抑制细胞周期蛋白A和B的活性有望成为一种有效的癌症治疗策略。

细胞周期蛋白A/B RxL抑制剂或能诱导具有高E2F活性的癌细胞凋亡

文章中，研究人员首先设计并合成了一系列细胞可渗透的、口服生物可利用的巨环肽抑制剂，这些抑制剂能特异性地结合到细胞周期蛋白A和B的RxL基序上从而阻断其与底物蛋白的相互作用。研究中的实验对象包括多种小细胞肺癌细胞系（比如NCI-H69、NCI-H1048等）和正常细胞系（比如WI-38成纤维细胞）。实验流程涵盖细胞增殖实验、流式细胞术分析、免疫印迹实验、基因编辑筛选及动物模型实验等多个环节。通过这些实验，研究人员就能系统地评估新型抑制剂的抗肿瘤活性、细胞毒性及作用机制。

研究结果表明，新型细胞周期蛋白A/B RxL抑制剂（比如CIRc-004）在多种小细胞肺癌细胞系中能表现出显著的抗增殖活性，而对正常细胞系的影响较小，这就表明，该抑制剂具有较高的选择性和较低的毒性。进一步的机制研究发现，CIRc-004能通过阻断细胞周期蛋白A与E2F1的相互作用从而导致E2F1活性过度升高，进而引发细胞周期阻滞和细胞凋亡。研究者指出，CIRc-004还能通过阻断细胞周期蛋白B与MYT1的相互作用来激活纺锤体组装检查点（SAC）从而导致有丝分裂细胞死亡。在动物模型实验中，口服给药的CIRc-014在化疗耐药的小细胞肺癌患者来源异种移植（PDX）模型中显示出了强大的抗肿瘤活性，且未观察到明显的毒性反应。

本研究的亮点在于开发了一种新型的细胞周期蛋白A/B RxL抑制剂，这种抑制剂不仅具有良好的细胞渗透性和口服生物利用度，而且在多种小细胞肺癌细胞系和动物模型中表现出显著的抗肿瘤活性；这种抑制剂能通过同时阻断细胞周期蛋白A和B的活性来实现对肿瘤细胞的双重打击，这一发现有望为小细胞肺癌等难治性癌症的治疗提供新的思路和潜在的治疗策略。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Singh, S., Gleason, C.E., Fang, M. et al. Targeting G1–S-checkpoint-compromised cancers with cyclin A/B RxL inhibitors. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09433-w