Cell：新研究首次揭示肠道拉伸告诉我们吃饱了
来源：本站原创 2019-11-20 15:23
2019年11月20日讯/生物谷BIOON/---我们通常认为饱腹感会让我们停止进食。不过，在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校等研究机构的研究人员发现肠道的拉伸可能在让我们感到饱腹感方面发挥了更大的作用。相关研究结果发表在2019年11月14日的Cell期刊上，论文标题为“Genetic Identification of Vagal Sensory Neurons That Contr
2019年11月20日讯/生物谷BIOON/---我们通常认为饱腹感会让我们停止进食。不过，在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校等研究机构的研究人员发现肠道的拉伸可能在让我们感到饱腹感方面发挥了更大的作用。相关研究结果发表在2019年11月14日的Cell期刊上，论文标题为“Genetic Identification of Vagal Sensory Neurons That Control Feeding”。论文通讯作者为加州大学旧金山分校神经科学家Zachary Knight博士。
你可能不相信这一点，尤其是在即将到来的假日季节，但是从长远来看，你的身体非常擅长将体重保持在极窄的范围内，这可以通过平衡你每天吃多少和消耗多少能量来做到的。
你的肠道里分布着大量的神经末梢，它们在控制你的食量方面起着重要的作用。这些神经末梢监控着胃部和肠道的内含物，然后向大脑发送信号，促进或降低你的食欲。大多数科学家认为，这种反馈涉及肠道中对激素敏感的神经末梢，这些神经末梢会追踪你摄入的营养物并计算你什么时候吃饱了，但迄今为止没有人追踪向大脑传递这些信号的确切神经元类型。
Knight说：“考虑到饮食对我们生活的重要性，我们仍然不明白当我们吃东西时，我们的身体如何知道自己不再饥饿。”
回答这个问题的挑战之一是数以千计的感觉神经（sensory nerve）参与收集来自胃部和肠道的感觉信息，它们存在许多不同的类型，但是它们都通过一种巨大的称为迷走神经（vagus nerve）的神经束将信息传递回大脑。科学家们可以阻断或刺激这种神经束的活动并改变动物的食欲，但是如何找出是哪个迷走神经末梢引起了这种变化呢？
为了解决这个谜团，Knight及其团队（包括论文第一作者Ling Bai博士）全面绘制了分布在胃部和肠道中的迷走感觉细胞类型神经元的分子和解剖学特征。他们绘制出的图谱允许人们选择性地刺激小鼠中不同类型的迷走神经元，从而揭示出肠道拉伸传感器（intestinal stretch sensor）能够阻止饥饿的小鼠进食。
全面的肠道神经系统图谱揭示了令人吃惊的新见解
科学家先前将肠道感觉神经元分为三类，分类依据为它们的神经末梢的解剖结构：粘膜末梢的神经末梢排列在肠道内层，检测反映营养吸收的激素；IGLE（intraganglionic laminar array, 神经节内板状阵列）的神经末梢位于包围着胃部和肠道的肌肉层中，感知肠道的物理拉伸；IMA（intramuscular array, 肌肉内阵列）的功能尚不清楚，但是它们也可能感知拉伸。
Bai说：“迷走神经是将信息从肠道传递到大脑的主要神经通路，但是，传递这些信号的特定神经元的身份和功能仍然知之甚少。我们决定首次使用现代遗传技术来系统性地表征构成该通路的细胞类型。”
Bai和同事使用这些技术发现粘膜末端实际上存在不同的类型---这些研究人员对其中的四种类型进行了详细研究。其中的一些类型主要存在于胃部中，而其他的类型主要存在于肠道的不同部位，每种类型都专门用于感知营养物相关激素的特定组合。他们发现，对拉伸敏感的IGLE也至少有两种不同的类型，一种类型主要存在于胃部中，另一种类型主要在肠道中。
为了了解肠道中的这些不同的神经类型如何控制食欲，Bai和她的团队使用了一种称为光遗传学的技术，该技术涉及对特定的神经元群体进行基因改造，使得它们能够被光选择性刺激。在这项新的研究中，他们利用这种选择性刺激测试他们让饥饿的小鼠停止进食的能力。 这些研究人员期望刺激感知胃部拉伸的IGLE神经元会让动物停止进食。但是，当他们转向刺激据猜测用来控制食欲的肠道中不同类型的对激素敏感的粘膜末梢时，他们发现它们都根本无法影响动物的进食。相反，令他们吃惊的是，他们发现刺激肠道中的IGLE拉伸受体（stretch receptor）比消除胃部拉伸受体更有效地消除了饥饿小鼠的食欲。
Bai说：“这是出乎意料的，这是因为几十年来这个领域的传统观点一直是胃部拉伸受体能感知摄入的食物量，而肠道激素受体能感知食物的能量含量。”
这些结果提出了关于这些拉伸受体在进食过程中通常如何激活以及如何操纵它们来治疗肥胖的重要问题。这些发现还针对减肥手术（bariatric surgery）---通过减少肠道尺寸来治疗极度肥胖（extreme obesity）---为何如此高效地促进长期食欲和减轻体重---提供了可能的解释。
科学家们一段时间以来一直猜测这种手术如此有效地阻止饥饿的原因之一是，它会使食物从胃部迅速进入肠道，但它的作用机制尚不清楚。这些新的发现提出了一个答案：迅速进入的食物使肠道拉伸，从而激活迷走神经拉伸传感器（vagal stretch sensor）并有力地阻止了进食。
Knight说：“确定减肥手术引起体重减轻的机制是代谢疾病研究中最大的未解决问题之一，因此令人振奋的是我们的研究工作可以为这种手术提出一个全新的机制。但是，目前，这种想法仍然尚需检验。”
这些发现为饥饿和口渴的科学研究增添了新的内容
Knight研究了大脑如何感知身体的需求，然后产生特定的行为来恢复生理平衡，这有时以令人惊讶的方式进行。在过去的几年中，他的实验室颠覆了长期以来教科书中有关饥饿和口渴的理论。
比如，曾经有人认为，大脑中的神经元通过对人体内部的营养物和水分平衡做出反应来激发饮食。但是，Knight团队通过精确记录小鼠中特定神经元的活动，发现饥饿神经元（hunger neuron）会在小鼠看到或闻到食物后就关闭，似乎可以预测食物的摄入量。类似地，口渴神经元（thirst neuron）在第一次尝到水的味道时就会关闭，这比身体体液平衡的任何变化都要早得多。Knight团队还发现了可控制温度调节的温敏神经元（warm-sensing neuron），包括动物对热的反应。最近，他的实验室将注意力转向了肠道，研究了胃部和肠道中的营养物、盐分和拉伸如何影响这些控制饮食的神经元。
Knight，“我们喜欢使用诸如体内成像之类的无偏方法来观察这些系统的自然运行情况。这创造了偶然的机会，使我们能够发现'未知的未知数（the unknown unknowns）'---我们不知道我们应当寻找的东西。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Ling Bai et al. Genetic Identification of Vagal Sensory Neurons That Control Feeding. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.10.031.
2.We know we're full because a stretched intestine tells us so
https://medicalxpress.com/news/2019-11-full-intestine.html
图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.10.031。
你可能不相信这一点，尤其是在即将到来的假日季节，但是从长远来看，你的身体非常擅长将体重保持在极窄的范围内，这可以通过平衡你每天吃多少和消耗多少能量来做到的。
你的肠道里分布着大量的神经末梢，它们在控制你的食量方面起着重要的作用。这些神经末梢监控着胃部和肠道的内含物，然后向大脑发送信号，促进或降低你的食欲。大多数科学家认为，这种反馈涉及肠道中对激素敏感的神经末梢，这些神经末梢会追踪你摄入的营养物并计算你什么时候吃饱了，但迄今为止没有人追踪向大脑传递这些信号的确切神经元类型。
Knight说：“考虑到饮食对我们生活的重要性，我们仍然不明白当我们吃东西时，我们的身体如何知道自己不再饥饿。”
回答这个问题的挑战之一是数以千计的感觉神经（sensory nerve）参与收集来自胃部和肠道的感觉信息，它们存在许多不同的类型，但是它们都通过一种巨大的称为迷走神经（vagus nerve）的神经束将信息传递回大脑。科学家们可以阻断或刺激这种神经束的活动并改变动物的食欲，但是如何找出是哪个迷走神经末梢引起了这种变化呢？
为了解决这个谜团，Knight及其团队（包括论文第一作者Ling Bai博士）全面绘制了分布在胃部和肠道中的迷走感觉细胞类型神经元的分子和解剖学特征。他们绘制出的图谱允许人们选择性地刺激小鼠中不同类型的迷走神经元，从而揭示出肠道拉伸传感器（intestinal stretch sensor）能够阻止饥饿的小鼠进食。
全面的肠道神经系统图谱揭示了令人吃惊的新见解
科学家先前将肠道感觉神经元分为三类，分类依据为它们的神经末梢的解剖结构：粘膜末梢的神经末梢排列在肠道内层，检测反映营养吸收的激素；IGLE（intraganglionic laminar array, 神经节内板状阵列）的神经末梢位于包围着胃部和肠道的肌肉层中，感知肠道的物理拉伸；IMA（intramuscular array, 肌肉内阵列）的功能尚不清楚，但是它们也可能感知拉伸。
Bai说：“迷走神经是将信息从肠道传递到大脑的主要神经通路，但是，传递这些信号的特定神经元的身份和功能仍然知之甚少。我们决定首次使用现代遗传技术来系统性地表征构成该通路的细胞类型。”
Bai和同事使用这些技术发现粘膜末端实际上存在不同的类型---这些研究人员对其中的四种类型进行了详细研究。其中的一些类型主要存在于胃部中，而其他的类型主要存在于肠道的不同部位，每种类型都专门用于感知营养物相关激素的特定组合。他们发现，对拉伸敏感的IGLE也至少有两种不同的类型，一种类型主要存在于胃部中，另一种类型主要在肠道中。
为了了解肠道中的这些不同的神经类型如何控制食欲，Bai和她的团队使用了一种称为光遗传学的技术，该技术涉及对特定的神经元群体进行基因改造，使得它们能够被光选择性刺激。在这项新的研究中，他们利用这种选择性刺激测试他们让饥饿的小鼠停止进食的能力。 这些研究人员期望刺激感知胃部拉伸的IGLE神经元会让动物停止进食。但是，当他们转向刺激据猜测用来控制食欲的肠道中不同类型的对激素敏感的粘膜末梢时，他们发现它们都根本无法影响动物的进食。相反，令他们吃惊的是，他们发现刺激肠道中的IGLE拉伸受体（stretch receptor）比消除胃部拉伸受体更有效地消除了饥饿小鼠的食欲。
Bai说：“这是出乎意料的，这是因为几十年来这个领域的传统观点一直是胃部拉伸受体能感知摄入的食物量，而肠道激素受体能感知食物的能量含量。”
这些结果提出了关于这些拉伸受体在进食过程中通常如何激活以及如何操纵它们来治疗肥胖的重要问题。这些发现还针对减肥手术（bariatric surgery）---通过减少肠道尺寸来治疗极度肥胖（extreme obesity）---为何如此高效地促进长期食欲和减轻体重---提供了可能的解释。
科学家们一段时间以来一直猜测这种手术如此有效地阻止饥饿的原因之一是，它会使食物从胃部迅速进入肠道，但它的作用机制尚不清楚。这些新的发现提出了一个答案：迅速进入的食物使肠道拉伸，从而激活迷走神经拉伸传感器（vagal stretch sensor）并有力地阻止了进食。
Knight说：“确定减肥手术引起体重减轻的机制是代谢疾病研究中最大的未解决问题之一，因此令人振奋的是我们的研究工作可以为这种手术提出一个全新的机制。但是，目前，这种想法仍然尚需检验。”
这些发现为饥饿和口渴的科学研究增添了新的内容
Knight研究了大脑如何感知身体的需求，然后产生特定的行为来恢复生理平衡，这有时以令人惊讶的方式进行。在过去的几年中，他的实验室颠覆了长期以来教科书中有关饥饿和口渴的理论。
比如，曾经有人认为，大脑中的神经元通过对人体内部的营养物和水分平衡做出反应来激发饮食。但是，Knight团队通过精确记录小鼠中特定神经元的活动，发现饥饿神经元（hunger neuron）会在小鼠看到或闻到食物后就关闭，似乎可以预测食物的摄入量。类似地，口渴神经元（thirst neuron）在第一次尝到水的味道时就会关闭，这比身体体液平衡的任何变化都要早得多。Knight团队还发现了可控制温度调节的温敏神经元（warm-sensing neuron），包括动物对热的反应。最近，他的实验室将注意力转向了肠道，研究了胃部和肠道中的营养物、盐分和拉伸如何影响这些控制饮食的神经元。
Knight，“我们喜欢使用诸如体内成像之类的无偏方法来观察这些系统的自然运行情况。这创造了偶然的机会，使我们能够发现'未知的未知数（the unknown unknowns）'---我们不知道我们应当寻找的东西。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Ling Bai et al. Genetic Identification of Vagal Sensory Neurons That Control Feeding. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.10.031.
2.We know we're full because a stretched intestine tells us so
https://medicalxpress.com/news/2019-11-full-intestine.html
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