Nature：从结构上揭示丙型肝炎病毒进入人细胞机制，有助于开发出HCV疫苗

2021年9月22日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国国家卫生研究院下属的国家过敏与传染病研究所（NIAID）的研究人员描述了丙型肝炎病毒（HCV）表面上的一种称为包膜糖蛋白E2的关键蛋白的结构，以及它如何与在一些人类细胞表面上发现的称为CD81的受体进行相互作用。这些发现为开发HCV疫苗提供了新的线索。相关研究结果于2021年9月15日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Structural insights into hepatitis C virus receptor binding and entry”。

丙型肝炎是美国最常见的血源性传染病之一。尽管它在早期阶段可能不会引起任何症状，但未经治疗的慢性感染会导致严重的肝脏损伤、肝癌和死亡。令人担忧的是，年轻人中的感染率正在上升，这主要是由于共享药物注射器导致的接触。目前没有疫苗可以预防HCV感染。

HCV感染是人类慢性肝病、肝硬化和肝细胞癌的病因之一，全世界有7000多万人受到感染。HCV通常通过血液传播，例如在分娩时或共享药物注射设备时。由于HCV在初次感染后的数年内可能不会引起任何症状，因此感染常常不被发现。根据美国疾病控制预防中心（CDC）的数据，在美国估计有240万丙型肝炎感染者。所有感染HCV的人中有一半以上被认为会发展成慢性感染。HCV是导致肝硬化、需要移植的肝衰竭的主要原因，也是肝病导致死亡的主要原因。尽管有有效的抗病毒药物可用于治疗HCV感染，但它们价格昂贵，而且不能防止再次感染。

在这项新的研究中，这些研究人员描述了HCV E2与它的受体CD81之间的相互作用。先前的研究已表明，抗体干扰了这两种蛋白质之间的相互作用。这表明HCV E2和CD81之间的相互作用允许HCV进入并感染人类细胞。然而，这究竟是如何发生的还不得而知。此外，大部分广泛中和抗体阻断HCV E2和细胞受体CD81的大胞外环（large extracellular loop, LEL，也称为CD81-LEL）之间的相互作用。

这些研究人员解析出HCV E2与抗原结合片段（2A12）和CD81-LEL结合在一起时（E2-2A12-CD81-LEL）；E2与2A12（E2-2A12）结合在一起时；以及CD81-LEL单独时的晶体结构，并研究了这两种蛋白质在不同条件下相互接触时的相互作用情况。他们发现，在酸性条件下，HCV E2容易与CD81受体结合，并且增强CD81-LEL与HCV E2的结合。一旦这种病毒与其受体之间的相互作用开始，HCV E2就会改变形状，通过使这种病毒与细胞膜更紧密地接触，促进其进入细胞。

在与CD81结合后，HCV E2中的残基418-422被移位，这使得由残基520-539组成的内环得以延伸。E2-CD81-LEL复合物与包埋在细胞膜中的全长CD81对接，使E2的残基Tyr529和Trp531靠近细胞膜。

脂质体浮选试验显示，低pH值和CD81-LEL增加了HCV E2与膜之间的相互作用，而HCV E2氨基末端的Tyr529、Trp531和Ile422的结构突变体则破坏了HCV E2与膜之间的结合。这些数据支持一种模型，即酸化和受体结合导致HCV E2的构象变化，从而为随后的膜融合做准备。

这些研究人员说，确定这些结构以及它们相互作用的方式可能为开发对抗HCV的疫苗提供基础。一种疫苗有可能使人产生特定的抗体，从而防止HCV E2与CD81结合，阻止HCV进入细胞，并防止这种病毒感染。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Ashish Kumar et al. Structural insights into hepatitis C virus receptor binding and entry. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03913-5.