法尼基硫代水杨酸衍生物PEI纳米复合物用于改进肿瘤疫苗接种

利用肿瘤抗原的肿瘤疫苗是一种很有前途的治疗策略，它通过刺激对肿瘤的免疫反应来产生长期的抗肿瘤免疫。然而，由于低效的接种，疫苗的临床疗效有限。在这项研究中，作者关注的是纳米复合物辅助疫苗递送癌症免疫治疗。纳米复合物介导的疫苗可以有效地将编码新抗原的核酸递送到淋巴组织和抗原提呈细胞。

聚乙烯亚胺(PEI)与法尼基硫代水杨酸(FTS)结合形成胶束。随后与核酸相互作用，形成了结构可控的聚合物/核酸纳米复合物。通过FTS-PEI转染肿瘤比PEI、其他PEI衍生物或裸DNA转染更有效。在引流淋巴结(LNs)中也观察到大量转染细胞。FTS-PEI 体内递送卵清蛋白（OVA；一种模型抗原）表达质粒 (pOVA)，通过呈递 OVA 表位以及其他表位通过表位扩散，显着抑制表达 OVA 的 B16 肿瘤。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.09.006.

疫苗可以激活我们的免疫系统，预防和治疗感染和其他疾病，在人类保健中发挥重要作用。来源于肿瘤组织体细胞突变的肿瘤新抗原为癌症免疫治疗(如癌症疫苗)提供了一个有吸引力的靶点。针对肿瘤特异性新抗原的疫苗有能力降低潜在的中枢和外周耐受的诱导。已有报道称，基于新抗原的个性化疫苗在临床前和早期临床研究中显示出显著的治疗潜力。然而，在有效和安全地交付疫苗成分以诱导有效和广泛的抗癌T细胞应答方面仍然存在重大挑战。

目前已开发出多种基因传递系统，包括病毒载体和非病毒载体。已经报道了多种非病毒系统，包括多肽、脂质体和阳离子聚合物。合成聚合物由于其广泛的用途、良好的安全性和易于生产，在核酸传递方面引起了越来越多的关注。纳米配合物可以保护疫苗不被降解，延长保留时间，增强淋巴器官靶向性，因此在疫苗传递方面得到了广泛的研究。

作者在此开发了一种基于聚乙烯亚胺(PEI)的传递系统，PEI是一种阳离子聚合物，已广泛应用于非病毒基因传递，包括肿瘤内注射。PEI具有较高的电荷密度，具有质子海绵效应。PEI 具有高电荷密度和质子海绵效应。 PEI 的未质子化的仲胺在内化到核内体时吸收质子，导致更多的质子被带入核内体，并随之增加 Cl^- 离子和水的流入。这可导致内体破裂，随后将内吞物质释放到胞质中。PEI是一种水溶性分子，可以与水溶液中的核酸随机相互作用。

通过将PEI分子锚定在特定尺寸的纳米粒子(NPs)表面，可以实现与核酸更有效和可控的相互作用。例如，PEI被胆固醇、去氧胆酸或硫辛酸修饰，以提高聚合物保护和向细胞传递基因的能力。人们认为更亲脂的PEI衍生物促进与细胞的相互作用。脂质衍生的PEI也能自我组装形成NPs，提供更多可控的与核酸的相互作用。

FTS处理对PEI介导的体外转染的影响

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.09.006.

在本研究中，作者将法尼基硫代水杨酸(FTS)与PEI偶联，获得自组装形成胶束的两亲性FTS-PEI偶联物。不溶于水的FTS作为聚合物胶束的疏水区域，而PEI作为阳离子亲水区域结合核酸，增加细胞摄取。FTS是一种无毒的RAS拮抗剂，可以抑制受体介导的RAS激活，从而抑制RAS依赖性肿瘤的生长。FTS-PEI 的特征在于体外和体内的转染效率。此外，卵清蛋白(OVA)作为模型抗原，酪氨酸酶相关蛋白2 (Trp2)作为内源性黑色素瘤新抗原，检验fts - pei介导疫苗的有效性。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yuang Chen et al. Farnesylthiosalicylic acid-derivatized PEI-based nanocomplex for improved tumor vaccination. Mol Ther Nucleic Acids 2021 Sep 20;26:594-602. doi: 10.1016/j.omtn.2021.09.006.