Nat Cell Biol：如何增强抗PD-L1癌症免疫疗法的治疗效率？

2020年10月6日 讯 /生物谷BIOON/ --对于大多数人而言，没有什么比患癌更可怕的了，包括化疗和放疗等疗法分别开始在20世纪40年代和19世纪晚期时候开始使用，而免疫疗法作为一种可行且成功的治疗手段近些年来才开始使用，的确，躲避宿主免疫系统是肿瘤发生的一个基本特征，而阐明癌细胞如何做到这一点，以及如何促进患者机体自身的免疫系统来消灭癌细胞或许就显得非常重要了，当然这或许也是新型免疫治疗的基础。

图片来源：Department of Molecular Genetics,TMDU

近日，一项刊登在国际杂志Nature Cell Biology上的研究报告中，来自东京医科牙科大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种特殊的调节机制，即PD-L1免疫检查点蛋白如何影响抗PD-L1免疫疗法的效率。研究者表示，如今我们知道，针对免疫检查点抑制剂的免疫疗法能够成功治疗某些癌症类型，然而仅有一小部分患者能够产生持久性的治疗结局。

PD-L1的表达受到了严格地控制，而且携带PD-L1表达水平增加的肿瘤患者会对PD-L1的阻滞反应良好，然而，为何增加PD-L1的表达会导致PD-L1阻滞敏感性的增加研究人员依然并不清楚，随后研究人员分析了一种类型的PD-L1的修饰—乙酰化修饰，结果发现，移除这种修饰作用或能促进PD-L1进入细胞核并与DNA相互作用从而调节宿主机体的免疫反应。

利用多种先进的分子、生化、生物信息学分析工具，研究人员分析了PD-L1的乙酰化修饰、定位特性、功能和相互作用机制，结果发现，质膜定位的PD-L1能通过与运输途径组分相互作用来转移到细胞核中，具体而言，通过在PD-L1中引入一系列突变并表达不同的乙酰转移酶，研究者发现，PD-L1能被细胞质内名为Lys262的特殊残基进行乙酰化修饰，利用类似的方法以及短干扰RNAs所介导的蛋白剔除，研究者还发现，组蛋白乙酰化酶（HDAC）能特异性地与PD-L1相互作用并对其实施去乙酰化修饰作用。

包括乙酰化修饰在内的蛋白修饰作用会影响蛋白质的稳定性、二聚化作用和定位作用，然而，当研究者降低细胞中HDAC2蛋白的表达时就会增加乙酰化的水平，但他们并未观察到蛋白质稳定性或二聚化的改变，相关研究结果表明，特殊残基位点PD-L1的乙酰化修饰和去乙酰化作用在细胞核转运过程中扮演着关键角色；在细胞核中，PD-L1能调节促炎性和免疫反应相关基因的表达，这就提示，PD-L1能发挥功能来调节局部的肿瘤免疫环境从而控制其对于免疫检查点阻滞疗法的敏感性。

最后研究者表示，考虑到全球癌症人群的健康和经济负担，未来研究人员还需要进行更为深入的研究来寻找新型抗癌疗法，本文研究结果表明，靶向作用PD-L1的转位作用或能帮助增强基于PD-1/PD-L1阻滞的免疫疗法的治疗效率。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Gao, Y., Nihira, N.T., Bu, X. et al. Acetylation-dependent regulation of PD-L1 nuclear translocation dictates the efficacy of anti-PD-1 immunotherapy. Nat Cell Biol 22, 1064–1075 (2020). doi：10.1038/s41556-020-0562-4