Sci Transl Med：新型组合性疗法或有望治疗对常规疗法无反应的“冷”肿瘤

2020年7月13日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Science Translational Medicine上的研究报告中，来自Sanford Burnham Prebys医学发现研究所等机构的科学家们通过研究揭示了PRMT5抑制剂在促进无反应黑色素瘤对免疫检查点疗法敏感上的治疗潜力，PRMT5抑制剂目前用于肿瘤学的临床试验研究中，本文研究为评估特殊药物在治疗对免疫检查点疗法没有反应的肿瘤上的效果提供了强有力的证据。

研究者Ze'ev Ronai博士指出，PRMT5能通过控制两种免疫信号通路，从而促进肿瘤躲避免疫系统的攻击，抑制PRMT5的功能能够增强抗原的呈递和先天性免疫力的激活，这些是有效的免疫检查点疗法所必须的，本文研究结果将会在短期内为因检查点抑制剂疗法无效的患者带来新的治疗思路。

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免疫疗法能通过控制患者机体的免疫系统来破坏肿瘤，其能为某些癌症的治疗带来革命性的突破，对于一些晚期黑色素瘤患者而言，这种疗法将会将患者的生存期从几个月延长到几年，然而，免疫疗法仅会对大约40%的晚期黑色素瘤患者有效，目前研究人员正在努力开发新型疗法来使其对更多类型癌症患者有效。

研究者将对免疫疗法没有反应的肿瘤称之为“冷”肿瘤（cold tumors），目前他们正在寻找方法使得肿瘤对疗法产生反应或变“热”，而能帮助实现这一目标的方法或有望成为该研究领域的重大突破。文章中，研究人员利用黑色素瘤小鼠模型进行研究后发现，将PRMT5抑制剂与抗PD-1疗法（一种普遍使用的免疫检查点疗法）结合后或能将无反应的“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，结果发现，当接受PRMT5抑制剂治疗后，正常情况下无法对PD-1疗法产生反应的小鼠的存活时间更长，而且其体内肿瘤尺寸更小，这或许是因为小鼠体内攻击肿瘤的免疫系统的功能增强所致。

医学博士Jedd Wolchok说道，免疫检查点抑制剂的开发是晚期黑色素瘤治疗的重大进展，目前有一半以上的患者都存活了5年甚至更长时间，然而还有很大一部分患者对这种疗法产生了耐受性，而以机制为基础来解决当前的问题或许是研究者后期需要研究的；目前研究人员已经开始进行临床试验测试PRMT5抑制剂联合免疫检查点抑制剂是否能有效治疗对当前免疫疗法没有反应或反应停止的患者。此外，研究者还识别出了两种能被PRMT5所抑制的细胞信号通路，其能促进肿瘤逃脱宿主机体免疫系统的检测，其中一种通路主要负责抗原呈递，而另一种通路则会控制细胞因子的产生和先天性免疫力，此外，这些通路还能帮助确定肿瘤逃脱宿主免疫系统能力的程度，这些抑制作用会促进逃脱免疫系统检测的肿瘤重新可见并对免疫攻击变得敏感。

研究者表示，PRMT5受控的免疫信号通路还与黑色素瘤患者的存活直接相关，这就表明，应该根据这些通路组分的表达情况，将对PRMT5抑制剂产生不同反应的患者进行分层。最后研究者指出，我们所发现的通路或能帮助解释不同类型肿瘤对免疫检查点疗法产生/不产生反应的机制，相关研究结果还可能对免疫检查点疗法治疗失败的黑色素瘤以外的肿瘤患者具有一定的临床相关性。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Hyungsoo Kim, Heejung Kim, Yongmei Feng, et al. PRMT5 control of cGAS/STING and NLRC5 pathways defines melanoma response to antitumor immunity, Science Translational Medicine  08 Jul 2020:Vol. 12, Issue 551, eaaz5683 doi：10.1126/scitranslmed.aaz5683