礼来Donanemab生死局：11:0全票通过，支持获益大于风险

6月10日，FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会（PCNS）就Donanemab用于治疗早期症状性阿尔茨海默病（AD）的生物制品许可申请（BLA）召开的会议结果出炉，委员会以11:0的票数一致赞同该药物的有效性，并一致赞同其获益大于风险。

Donanemab是礼来开发的一款新一代Aβ单抗，可与β淀粉样蛋白亚型N3pG结合，从而促进患者大脑中淀粉样蛋白斑块的清除。

来源：PCNS会议礼来PPT

礼来曾在2021年10月基于II期TRAILBLAZER-ALZ研究的数据递交该药物的上市申请，但该申请在2023年1月被FDA拒绝批准。时隔4个月，在顺利完成III期TRAILBLAZER-ALZ 2研究后，礼来再次向FDA递交了Donanemab的上市申请。FDA本应在今年第一季度对该申请作出审批决定，但决定召开委员会会议讨论Donanemab的几个关键问题，因此推迟了审批时间。

▌TRAILBLAZER-ALZ 2研究疗效数据

具体而言，在总体人群（n=1736）中，与安慰剂组相比，Donanemab组患者的AD综合评定量表（iADRS，评估患者的认知能力和生活自理能力）评分和临床痴呆评定量表（CDR-SB，评估患者的认知能力）评分的下降速度分别减缓了22%和29%。

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在主要分析人群（低/中tau蛋白水平，n=1182）中，Donanemab组患者的iADRS评分和CDR-SB评分的下降速度分别减缓了35%和36%；并且近一半受试者（47%）在1年内没有疾病进展（定义为CDR-SB评分没有下降），而安慰剂组这一比例为29%。

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此外，Donanemab将患者的疾病进展至下一阶段的风险降低了37%（HR=0.626; p<0.0001）。

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安全性方面，Ddonanemab组有24%患者出现经MRI确认的淀粉样蛋白相关影像学异常-水肿（ARIA-E），6%患者出现有症状的ARIA-E；Donanemab组有31.4%患者出现脑微出血和浅表铁质沉积（ARIA-H），安慰剂组为13.6%。大多数ARIA的严重程度为轻度至中度，严重ARIA发生率为1.6%，包括两例患者因ARIA和严重ARIA而死的患者；有8.7%患者出现输液相关反应，大多为轻度至中度。

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▌关键问题及投票结果

来源：PCNS会议

问题背景：礼来在TRAILBLAZER-ALZ 2研究中纳入了低/中/高tau蛋白水平的早期症状性AD患者，排除了无法检测到或极低tau蛋白水平的患者；TRAILBLAZER-ALZ 2研究的安全性扩展研究额外纳入了无法检测到或极低tau蛋白水平的患者。结果表明，Donanemab在低/中tau蛋白水平人群中的疗效优于高tau蛋白水平人群；无法检测到或极低tau蛋白水平的患者在接受治疗后也有所获益。

投票结果：11:0投票赞成现有数据可以证明Donanemab治疗早期症状性AD的有效性。

来源：PCNS会议

关键问题2：早期症状性AD患者接受Donanemab治疗后的整体获益-风险情况？

来源：PCNS会议

问题背景：在TRAILBLAZER-ALZ 2研究中，Donanemab组患者的iADRS评分下降速度显著延缓，但下降幅度较小；治疗第24周、52周和76周时分别有17%、42%和60%的患者能够停药；仑卡奈单抗目前未考虑过停药方案；3例患者在研究中因ARIA死亡。

投票结果：11:0投票赞成早期症状性AD患者接受Donanemab治疗后的整体获益大于风险。

来源：PCNS会议

经此一战，Donanemab有望守得云开见月明。期待FDA的监管决定！