HER2特异性TKI达到3期临床终点 用于治疗携带脑转移瘤乳腺癌

今日，Seattle Genetics公司宣布，其HER特异性口服小分子酪氨酸激酶抑制剂tucatinib，在治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的关键性3期试验HER2CLIMB中，达到试验的主要和关键性次要终点。Seattle Genetics公司计划于2020年第一季度向美国FDA递交新药申请（NDA）。

HER2是一种属于人表皮生长因子受体家族的蛋白，它在多种癌症中过度表达，包括乳腺癌、卵巢癌和胃癌等等。HER2介导细胞生长，分化和存活，能促进癌细胞的侵袭性扩散。大约有15％至20％的乳腺癌是HER2阳性。与HER2阴性癌症相比，HER2阳性肿瘤更具攻击性，并与较短的生存时间，较差的总体存活率，更高的复发风险以及中枢神经系统疾病（脑转移）有关。大约30％至50％的HER2阳性乳腺癌患者会随着时间的推移发生脑转移。虽然目前已有的靶向治疗药物改善了HER2阳性乳腺癌患者的疾病进展和生存率，但患者仍然需要能够针对转移性疾病（包括脑转移），并且可以长期耐受的新疗法。

Tucatinib是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，对HER2具有高选择性，但对同属人表皮生长因子受体家族的EGFR没有明显抑制作用。以往的研究显示，不论是作为单一疗法还是与化疗和其他HER2靶向药物联合使用，tucatinib都显示出了抗癌活性。此前，美国FDA已授予tucatinib孤儿药资格，用于治疗携带脑转移瘤的乳腺癌患者。

共有612名患者参与了该项名为HER2CLIMB的3期临床试验。该试验是一项随机，双盲，含活性对照组的关键性临床研究，旨在比较tucatinib联合标准治疗药物曲妥珠单抗（trastuzumab）和卡培他滨（capecitabine），与曲妥珠单抗和卡培他滨联用相比，在治疗局部晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者中的疗效与安全性。参与该试验的患者已接受过曲妥珠单抗，帕妥珠单抗（pertuzumab）和ado-trastuzumab emtansine（T-DM1）的治疗，并有47%携带脑转移瘤的患者。

试验结果显示，加入tucatinib的三联组合疗法显着提高患者的无进展生存期（PFS），与活性对照组相比，将患者的疾病进展或死亡风险降低46%，达到试验的主要终点。治疗组中33%的患者的无进展生存期（PFS）达到一年，而活性对照组中只有12%的患者达到这一水平。患者的中位PFS分别为7.8个月和5.6个月。

此外，与对照组相比，三联疗法还改善了患者的总生存期（OS），将患者死亡风险降低了34%。治疗组中45%的患者OS达到2年，而活性对照组中只有27%的患者达到这一水平。患者的中位OS分别为21.9个月和17.4个月。

在携带脑转移瘤的患者亚组中，三联疗法也表现出了优秀的PFS，将这类患者的疾病进展或死亡风险降低52%，达到了试验的关键性次要终点。其中，治疗组中25%的患者PFS达到1年，而对照组中没有患者达到这一水平。患者的中位PFS分别为7.6个月和5.4个月。

“该试验证明了加入tucatinib的三联组合疗法，在治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者和携带脑转移瘤患者中具有潜在的临床效益，”Seattle Genetics公司首席医学官Roger Dansey医学博士说：“基于这些发现，我们计划在2020年第一季度向美国FDA和欧洲药品管理局递交上市申请。”(生物谷Bioon.com）