意大利帕维亚大学：靶向线粒体伴侣蛋白TRAP1的策略和治疗前景
来源：生物谷 2021-06-08 10:12
近日，意大利帕维亚大学研究者在Trends Pharmacol Sci杂志上发表了题为"Targeting the mitochondrial chaperone TRAP1： strategies and therapeutic perspectives"的文章。TRAP1是热休克蛋白(HSP)90分子伴侣的线粒体亚型，是多种病理状态下代谢和细胞器稳态的关
近日，意大利帕维亚大学研究者在Trends Pharmacol Sci杂志上发表了题为"Targeting the mitochondrial chaperone TRAP1： strategies and therapeutic perspectives"的文章。TRAP1是热休克蛋白(HSP)90分子伴侣的线粒体亚型，是多种病理状态下代谢和细胞器稳态的关键调节因子。虽然选择性TRAP1靶向是一个有吸引力的目标，但经典的活性位点导向策略已经被证明是困难的，因为Hsp90类似物中的高活性位点保守。在这里，作者讨论TRAP1导向策略的发展进展，从线粒体递送基团的铅修饰到变构位点和配体的计算发现。具体地说，作者解决了以TRAP1为靶点在解决有关其生物学的基本问题和揭示新的治疗方法方面打开的独特机会。最后，作者展示了预测trap1选择性变构配体的活性和优化靶结合以避免副作用的能力对这一努力有多么重要。
图片来源：https：//doi.org/10.1016/j.tips.2021.04.003
伴侣是一种无处不在的分子机器，它监督大量底物蛋白质的折叠和成熟，称为客户。分子伴侣的一个关键代表类是Hsp90，这是一个由ATP酶驱动的蛋白家族，在所有组织的细胞中普遍表达。Hsp90在折叠过程后期进行干预，以帮助避免部分折叠或错误折叠状态的不必要聚集，或调整执行功能所需的客户端构象。为了完成这些任务，Hsp90可以协调形成大的超分子组件，包括客户和称为辅伴侣的调节和支架蛋白。客户包括与细胞信号、生长、新陈代谢和细胞内通讯有关的蛋白质。
Hsp90家族成员的活动不仅对维持健康细胞中的蛋白质水平至关重要，而且在细胞应激期间也是如此，这些应激反应是一系列疾病(如癌症、神经变性和缺血性损伤)的特征。在这样的状态下，Hsp90过度表达和协调各种信号和代谢途径的功能，导致它们脱轨和失调的活动，并导致随后的病理状况。
因此，它们的药理靶向性成为研究的热点也就不足为奇了。多达17名候选人通过了临床试验。然而，没有一种药物被FDA批准用于人类治疗。主要原因在于有害的剂量和毒性问题。大多数抑制剂被设计为结合伴侣蛋白的高度保守的ATP结合位点，从而关闭每个Hsp90家族成员的所有活性。这种选择性的缺乏具有产生多种非靶标不良反应的固有风险，因为定位在不同细胞隔间的同系物/类同系物可以满足广泛的要求，而这些要求通常对健康的细胞维持是必不可少的。此外，伴侣ATP酶活性的抑制剂需要高浓度来克服天然丰富的ATP的结合亲和力。人类有四种hsp90亚型，即胞浆中的hsp90α和hsp90β，内质网中的grp94和线粒体中的trap1。
人类有四种hsp90亚型，即胞浆中的hsp90α和hsp90β，内质网中的grp94和线粒体中的trap1。它们都共享一个共同的结构组织。该家族的蛋白质实际上是同源二聚体，每个原型由三个结构域组成：负责ATP结合的N-末端调节域(NTD)，完成ATP水解所必需的ATP酶位点并与客户蛋白结合的中间结构域(M-结构域)，以及参与二聚化的C-末端结构域(CTD)。
生化、分子和细胞生物学数据表明，不同亚型的伴侣作用并不重叠：它们对辅伴侣相互作用有不同的依赖性，它们的表达水平似乎取决于细胞和组织类型，通常在特定的应激条件下(如肿瘤进展)会增加。此外，客户曲目受到伴侣亚细胞定位的强烈影响。胞浆Hsp90的大多数客户参与信号转导、细胞维持和生长，而Grp94客户包括IgG、一些整合素和Toll样受体。在TRAP1的情况下，验证的客户包括与线粒体稳态和生物能量学相关的蛋白质，正如最近对伴侣相互作用体的分析所表明的那样。然而，在某种程度上，这份名单仍然相当小，可能还不完整。
TRAP1生化途径：涉及TRAP1的线粒体代谢回路示意图及其与细胞存活和肿瘤生长的关系
图片来源：https：//doi.org/10.1016/j.tips.2021.04.003
这些数据突显了将Hsp90靶向分子的分子空间扩展为异构体选择性调节剂的必要性和令人兴奋的机会。这种分子原则上可以利用在表达水平、蛋白质客户和与伴侣的相互作用方面的差异。因此，它们可以构成无价的工具，在伴侣功能的基础上阐明分子机制，并为开展新的治疗方法提供线索。在这篇综述中，作者将重点放在线粒体Hsp90 paralog，TRAP1上，以展示选择性靶向的进展，并讨论利用小分子来提高我们对这种伴侣蛋白的机制和作用的理解的挑战和机遇（生物谷 Bioon.com）。
参考资料
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