Cell：由DNMT3A突变驱动的克隆造血促进炎症性骨质流失

随着人类年龄的增长，造血干细胞产生所有血细胞和免疫细胞的未成熟前体细胞会发生突变。与未发生突变的造血干细胞相比，其中的一些突变使得这些发生突变的造血干细胞能够更有效地自我更新和扩增。这种相对不为人所知的称为未定潜能克隆造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP）的现象在超过10%的65岁以上的人群中可检测到，并且与各种炎症相关疾病的风险增加有关。

宾夕法尼亚大学牙医学院的 George Hajishengallis 说，“这些突变改变了后代细胞的特性，使它们更具炎症性。当你的大部分免疫细胞都来自这些突变干细胞时，这对慢性炎症性疾病来说是个坏消息。”

如今，Hajishengallis及其团队与德累斯顿工业大学和北卡罗来纳大学教堂山分校的合作者一起，针对CHIP提出了机理上的新见解。他们还发现，一种被美国食品药品管理局批准用于预防器官移植排斥反应的药物雷帕霉素（rapamycin），有可能阻断这些发生突变的造血干细胞和治疗CHIP驱动的炎症性骨质流失疾病，如牙周炎和关节炎。相关研究结果于2024年6月4日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Clonal hematopoiesis driven by mutated DNMT3A promotes inflammatory bone loss”。

Hajishengallis说，“我们发现，在4946名52至74岁的人群中，DNMT3A（CHIP中最常受影响的基因）与牙周炎的患病率和严重程度之间存在令人信服的观察关联。更重要的是，我们用小鼠模型证实了这些发现，证明了DNMT3A基因突变与炎症性骨质流失疾病易感性增加之间存在密切的因果关系。最令人兴奋的是，我们能够证明雷帕霉素在保护小鼠免受CHIP加剧的炎症性骨质流失方面的功效，这为最终治疗人类的此类疾病铺平了道路。”

德累斯顿理工大学的 Triantafyllos Chavakis 说，“CHIP 和我们在这项研究中描述的病理机制对几种与衰老相关的炎症性疾病有影响，这些疾病是作为并发症出现的。”

这项研究的最初动机源于对CHIP与心血管疾病相关的观察，这促使Hajishengallis和博士后研究员Hui Wang（论文共同第一作者）假设CHIP也可能与其他炎症相关的疾病有关。

Hajishengallis和Wang联系了来自北卡罗来纳大学教堂山分校的合作者，他们随后在一项大型社区牙周炎和心脏病研究中调查了这种关联，其中心脏病是由CHIP引发的另一种炎症性疾病。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.05.003

来自北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员研究了 DNMT3A 突变与牙周炎和牙龈炎症的患病率和严重程度之间的关联。他们分析了4946名社区居民研究参与者的遗传数据和临床特征。

论文共同第一作者Kimon Divaris说，这项分析“从一个相当规模的社区队列中提供了强有力的流行病学证据”，支持了他们的假设，即CHIP可能与炎症性骨质流失疾病有关，这促使他们开展了动物研究。Hajishengallis 实验室的动物模型有一种类似于在 CHIP 中发现的常见人类 DNMT3A 突变的突变。

Wang说，“这表明，携带这种DNMT3A突变的小鼠会自然患上牙周炎，而在实验性诱发牙周炎和关节炎时，症状会加重。”

这种突变导致分解骨组织的细胞增加，参与炎症的蛋白水平升高，通常控制免疫反应的调节性T细胞功能受损。这种DNMT3A突变的存在还导致发生CHIP突变的造血干/祖细胞中的mTOR信号过度活跃，而mTOR能调节细胞的生长、增殖和存活。

这种过度激活导致了这些突变克隆后代的扩增和炎症反应的加剧。根据与mTOR信号转导相关的文献，这些作者了解到抑制这一通路可能是一种潜在的治疗策略。

考虑到潜在的治疗策略，Hajishengallis 说，“在老年人群中筛查 CHIP 可能会发现炎症合并症风险增加的个体。”

这些人可能会受益于旨在阻止CHIP突变造血干细胞克隆异常扩增及其对慢性炎症合并症不利影响的治疗干预。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Hui Wang et al. Clonal hematopoiesis driven by mutated DNMT3A promotes inflammatory bone loss. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.05.003.

New insights on cellular clones and inflammation in bones
https://medicalxpress.com/news/2024-06-insights-cellular-clones-inflammation-bones.html