沙东生物1类新药治疗多发性骨髓瘤III期临床成功

6月15日，海特生物发布公告称其参股公司沙东生物自主研发的重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（CPT）用于治疗复发或难治的多发性骨髓瘤患者的III期临床成功。

一、受试者及研究治疗情况

这项多中心、随机、双盲、对照的III期临床试验（CPT-MM301项目）共入组417例曾接受过至少2个治疗多发性骨髓瘤方案后复发或难治的多发性骨髓瘤患者， 按2：1的比例随机分配至试验组(n=278)和对照组(n=139)， 分别接受CPT联合沙利度胺和地塞米松方案（TD方案）和安慰剂联合TD方案的治疗。CPT和安慰剂按每天静脉滴注1次（10mg/kg），每疗程连续5天给药，每4周为1疗程，直到疾病进展、不可耐受或完成18疗程的治疗。两组沙利度胺和 地塞米松用法用量相同，沙利度胺口服每天1次（150mg/天），地塞米松每疗程第1～4天口服（40mg/天）。两组受试者的基线疾病状况和既往治疗史无明显偏 倚，人口学特征均衡；既往治疗方案数中位数为3个，约半数的受试者曾经接受 的治疗方案数≥4个，受试者在参加本研究前全部接受过糖皮质激素治疗、超过 70%接受过蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米、卡非佐米）治疗、近85%接受过免疫调节剂（如沙利度胺、来那度胺）治疗、近75%接受过TD或来那度胺联合地 塞米松（RD）标准方案治疗。总之，本试验入组受试者既往经过了多次治疗、 相对更晚期、更难治。

二、有效性数据

该有效性分析均基于全分析集（415 例）或符合方案集（404 例）， 如无特别说明，均指全分析集。本研究临床疗效数据由独立评价委员会（IAC） 按照国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准进行盲态独立评价，除总体存活时间 （OS）之外，本公告的有效性数据均是基于IAC的独立评价结果。

研究结果显示：主要疗效终点指标无进展生存期（PFS），及关键次要终点指标 OS、总体反应率（ORR）、疾病进展时间（TTP），试验组均表现出显着获益。绝大多数亚组分析也显示了与全分析数据集一致的获益。其它终点如缓解维持时间（DOR）、患者生活质量也有改善。符合方案集结果与全分 析集结果一致。主要有效性数据结果如下：

PFS：试验组PFS中位数比对照组显着延长约77%，疾病进展或死亡的风险降低了约38%，具有显着的统计学意义（5.5 个月 vs. 3.1 个月，风险比（HR） =0.619，P<0.0001），符合方案集结果与此一致。亚组分析显示，绝大多数亚 组都表现了试验组PFS的显着获益，如既往未经过免疫调节剂治疗的亚组延 长4.8个月，约1.3倍（8.5 个月 vs. 3.7 个月，HR=0.338；P=0.0081）；骨髓瘤ISS分期Ⅰ期亚组延长4.4个月，约1.5倍（7.4个月 vs. 3.0个月，HR=0.486；P=0.0006）；难治性亚组延长约73%（6.4个月 vs. 3.7个月，HR=0.585；P=0.0132）；蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂双药难治性亚组延长约一倍（3.7个月 vs. 1.8个月，HR=0.358；P=0.0051）等。

OS：试验组中位OS比对照组显着延长约5个月，存活时间约延长30%， 且有显着的统计学意义（符合方案集：22.1 个月 vs. 17.0 个月，HR=0.712， P=0.0131）；全分析集：21.8个月vs.17.0个月，HR=0.723，P=0.0166）。亚 组分析显示，绝大多数亚组都表现了试验组OS的显着获益，即使在难治性亚 组中位OS也延长超过了11个月，存活时间约延长 75%（26.3 个月 vs. 15.0 个 月，HR=0.627，P=0.0443）；既往治疗方案线数>3 的亚组延长约10个月，存 活时间约延长一倍以上（20.2 个月 vs. 9.9 个月，HR=0.610，P=0.0465）。此 外，在最佳疗效为 PR 或更好疗效的人群中，两组也均得到最大的OS获益， 试验组获益更加明显（42.9 个月 vs. 31.6 个月，HR=0.406，P=0.03）。

ORR：试验组的 ORR（指获得 PR 或更好缓解的百分率）明显优于对照 组（30.4% vs. 13.7%，P=0.0002），符合方案集结果与此一致。亚组分析也显 示，绝大多数亚组都表现了试验组ORR的明显获益，如既往未经过蛋白酶体 抑制剂治疗的亚组（41.4% vs. 15.8%，P=0.0092）、难治性亚组（36.5% vs. 12.5%，P=0.003）、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂双药难治性亚组（26.8% vs. 0，P=0.0484）等。此外，试验组的临床获益率（指获得MR或更好缓解的百分率）也明显优于对照组（45.3% vs. 29.5%，P=0.0021）。

其它次要终点指标如缓解维持时间（DOR）也表现出与上述指标相一致 的改善。两组缓解出现时间（TTR）相同，中位数均为1.87个月，表明两组均有较快的缓解出现时间。患者生活质量自评（基于EORTC QLQ-C30、 EORTC QLQ-MY20调查问卷）的总体健康状况、各功能领域和症状评分总体上试验组好于对照组。

三、安全性数据

安全性分析基于安全性数据集。CPT治疗骨髓瘤的耐受性良好，治疗中出现的不良事件（TEAE）和严重不良事件（SAE）的总体发生率，及导致终止治疗、停用试验药物、调整药物剂量、转归为死亡的TEAE的发生率，两组间均无统计学差异。重度 TEAE（CTCAE 3 级或 4 级）、重要不良事件（除SAE外，发生的任何导致采用针对性医疗措施如停药、剂量调整和对症治疗 的不良事件）发生率及与 CPT/安慰剂相关的TEAE试验组略高于对照组（差 异有统计学意义）。试验组中发生率≥10%且绝对值比对照组高≥5%的TEAE （无论是否与治疗有关）发生率从高到低依次为：丙氨酸氨基转移酶升高、天 门冬氨酸氨基转移酶升高、低钙血症、血乳酸脱氢酶升高、贫血、乏力、上呼 吸道感染、高尿酸血症、单核细胞计数升高、发热、高甘油三酯血症、尿白细 胞阳性、γ-谷氨酰转移酶升高、血胆红素升高、食欲下降。比较明确的发生 率较高的CPT 主要的不良反应为肝功能异常，其次为发热、乏力，发生率较 低的是肿瘤溶解综合征和过敏反应。其它在试验组发生率较高或程度较重的不 良事件尚未明确与 CPT 有关。值得关注的是，在现有治疗多发性骨髓瘤的药物中所见的严重的血液学毒性、神经毒性、肾脏毒性、心脏毒性、继发肿瘤等， 尚未在CPT治疗中发现明确的相关证据。

CPT是全球首个完成III期临床试验的针对TRAIL的死亡受体4和死亡受体5靶点的促凋亡激动剂，同靶点药物目前国内外均无上市。海特生物表示，后续将继续进行CPT-MM301项目的临床数据分析总结、新药注册资料撰写、三批注册药品的生产等工作，北京沙东将依据我国药品注册相关法律法规要求准备申报资料。(生物谷Bioon.com）