Alzheimers Dement：基于网络的分析揭示了阿尔茨海默病中引起神经炎症的小胶质细胞如何形成

在一项新的研究中，来自克利夫兰诊所基因组中心的研究人员揭示了称为小胶质细胞的免疫细胞如何转化和驱动阿尔茨海默病中的神经炎症等有害过程。他们还将药物数据库与现实世界的患者数据相结合，以确定经美国食品药品管理局（FDA）批准的可能重新用于靶向阿尔茨海默病中与疾病相关的小胶质细胞而不会影响健康类型的药物。

相关研究结果于2024年12月6日在线发表在Alzheimer's & Dementia期刊上，论文标题为“Single-microglia transcriptomic transition network-based prediction and real-world patient data validation identifies ketorolac as a repurposable drug for Alzheimer's disease”。

论文通讯作者、克利夫兰诊所基因组中心主任Feixiong Cheng博士及其团队希望他们整合遗传、化学和人类健康数据以确定药物靶点和相应药物的独特方法能够激励其他科学家在自己的研究中采取类似的方法。

小胶质细胞是专门的免疫细胞，在我们的大脑中巡逻，寻找并应对组织损伤和细菌、病毒等外部威胁。不同类型的小胶质细胞使用不同的方法来保护大脑的安全。有些小胶质细胞可能会引起神经炎症——大脑炎症——以对抗入侵者或启动受损细胞的修复过程。其他的小胶质细胞可能会努力“吃掉”大脑中的危险物质，清理损伤和碎片。然而，在阿尔茨海默病期间，会形成促进疾病进展的新型小胶质细胞。

Cheng博士说，“一个多世纪以来，小胶质细胞与阿尔茨海默病有关。到目前为止，用广谱抗炎药和‘有害’小胶质细胞阻断剂阻止疾病进展的尝试一直无效。我们需要选择性地阻断有害的小胶质细胞亚型，同时保持正常、健康的小胶质细胞完整。”

Cheng博士说，挑战在于，导致这些不同有害的小胶质细胞亚型的因素以及其中一些亚型的具体作用方式都是未知的。

为了开发一种靶向有害小胶质细胞的更特异性药物，Cheng博士和他的实验室问道：（1）是什么让有害的小胶质细胞在分子水平上不同于正常的、有益的小胶质细胞？（2）哪些药物可能特异性地靶向这些差异，阻断甚至逆转导致有害小胶质细胞形成的过程？（3）如果他们发现了不止一种潜在的药物，哪种最有希望？是否有任何证据表明他们发现的任何药物对人类都有帮助？

每个问题都需要不同类型的数据来回答。为了快速有效地整合大量数据进行计算分析，Cheng博士组建了一个团队，采取了一种综合的“基于网络”的方法。该团队得到了来自IBM、威尔康奈尔医学院、凯斯西储大学、克利夫兰诊所卢-鲁沃脑健康中心和内华达大学拉斯维加斯分校的合作者的合作和帮助，以解释他们的数据。

在论文第一作者Jielin Xu博士的带领下，Cheng博士团队创建了一种算法来组合和分析：（1）从70多万个受阿尔茨海默病影响的细胞中获得的公开可用的RNA测序数据集，通过确定不同小胶质细胞亚型中哪些基因 “开启”或“关闭”来识别有害小胶质细胞的独特特征，即分子“驱动因素”；（2）来自18个公开数据集的蛋白质相互作用数据，用于预测有害小胶质细胞特有的基因如何影响细胞过程；（3）化学和药物数据库，以确定哪些FDA批准的药物（如果有的话）可以阻断疾病特异性蛋白-蛋白相互作用，以治疗由疾病相关小胶质细胞的基因活性引起的有害过程；（4）来自数百万投保人的真实世界患者数据库，以确定是否有任何药物与较低的阿尔茨海默病诊断率有关。

Cheng博士说，“我们的研究提供了一个强大的深度生成模型，可以从许多类型的阿尔茨海默病发现中识别出可重新利用的药物，但这种综合方法也可以广泛应用于其他疾病。”

该团队基于网络的分析确定了促进疾病进展的三种独特的有害小胶质细胞亚型。这些亚型中的每一种都有自己的遗传特征，这些特征驱动了支持阿尔茨海默病的独特行为。例如，一种小胶质细胞亚型会引起有害的神经炎症，而另一种则促进人类大脑中导致阿尔茨海默病的蛋白（比如tau）的积聚。

这张图说明了基于网络的深度学习管道，用于阿尔茨海默病中基于单个小胶质细胞的靶标识别和药物重新利用

每种亚型都有独特的遗传特征，导致它们从有益变为有害。对不同有害小胶质细胞亚型及其遗传特征的进一步研究有可能揭示更多的药物靶点，并推进阿尔茨海默病的治疗。

他们的分析还显示，市场上已经有FDA批准的药物，旨在阻止许多有害的转变。Xu博士说，重新利用FDA批准的药物治疗阿尔茨海默病比从头开始设计药物更安全、更快。

该团队的算法还表明，服用一种潜在可重新利用的药物：一种名为酮咯酸（Ketorolac）的非甾体抗炎药，用于治疗轻度至中度疼痛的患者，与未服用该药物的患者相比，被诊断为阿尔茨海默病的患者更少。

该团队在阿尔茨海默病患者的小胶质细胞培养皿实验中验证了他们的计算预测，他们在实验中表明酮咯酸阻断了一种称为I型干扰素（IFN）信号传导的免疫过程。下一步是设计进一步的实验和临床验证，以评估酮咯酸对阿尔茨海默病的影响。

Cheng博士补充说，尽管他的团队的分析主要集中在阿尔茨海默病上，但他们的总体发现对许多其他神经源性疾病和与年龄相关的复杂疾病具有广泛的影响。

Cheng博士说，“在过去，这些发现中的每一个都需要通过自己的广泛研究项目来实现。我们先进的计算技术使我们能够通过一项研究进行生物、化学和基于患者的发现。我们相信，这些类型的人工智能辅助网络分析代表了生物医学研究的未来。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Jielin Xu et al. Single‐microglia transcriptomic transition network‐based prediction and real‐world patient data validation identifies ketorolac as a repurposable drug for Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia, 2024, doi:10.1002/alz.14373.