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造血干细胞研究进展(第13期)

来源:生物谷原创 2024-05-31 14:37

造血干细胞的来源主要包括骨髓、外周血和脐带血。如今,“骨髓移植”已渐渐被“外周血造血干细胞移植”代替。也就是说,现在捐赠骨髓已不再抽取骨髓,而只是“献血”了。

造血干细胞(hemapoietic stem cell, HSC)是存在于造血组织中的一群原始造血细胞,它不是组织固定细胞,可存在于造血组织及血液中。造血干细胞在人胚胎2周时可出现于卵黄囊,妊娠5个月后,骨髓开始造血,出生后骨髓成为干细胞的主要来源。在造血组织中,所占比例甚少。现代医学中,造血干细胞在骨髓移植和疾病治疗方面有重要作用。

1988年法国的Gluckman教授在国际上率先成功采用脐血造血干细胞移植,救治了一名贫血患儿,标志着脐带血造血干细胞移植时代的开启。全球现每年约进行6万例骨髓移植术,其中使用自体和同种异体造血干细胞完成骨髓移植术的患者人数分别为近3.5万和2.5万例。

造血干细胞的来源主要包括骨髓、外周血和脐带血。如今,“骨髓移植”已渐渐被“外周血造血干细胞移植”代替。也就是说,现在捐赠骨髓已不再抽取骨髓,而只是“献血”了。 脐带血是胎儿娩出断脐后残留在脐带和胎盘中的血液,富含造血干细胞,可用于治疗急、慢性白血病和某些恶性肿瘤等多种重大疾病。

1.Cell:随着年龄的增长,造血干细胞产生高反应性的次级血小板群体,从而导致凝血加剧

doi:10.1016/j.cell.2024.04.018

随着年龄的增长,人们更容易患上凝血疾病,这时称为血小板的血细胞会在不需要的时候凝结在一起,从而引发中风和心血管疾病等重大问题。几十年来,科学家们一直在研究为什么老年人的血细胞会有这种行为,并利用他们的见解开发了大量抗凝药物,这些药物现已上市,用于治疗美国人的主要死因。

如今,在一项新的研究中,加州大学圣克鲁斯分校生物分子工程学教授Camilla Forsberg和她的研究团队发现了一种独特的次级血小板群体,它们随着年龄的增长而出现,具有高反应性行为和独特的分子特性,这可能使它们更容易利用药物加以靶向。相关研究结果于2024年5月14日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“An age-progressive platelet differentiation path from hematopoietic stem cells causes exacerbated thrombosis”。

这些作者追溯了这个血小板群体的干细胞起源,发现了有史以来首次发现的从干细胞到独特成熟血小板的年龄特异性发育途径。他们通过研究造血干细胞来解决这个问题。他们进行了实验,在小鼠模型中追踪这些造血干细胞的谱系,发现在老年小鼠中,一些血小板没有沿着分化途径行进。相反,它们采取了他们称之为“捷径”的途径,跳过中间步骤,立即成为巨核细胞祖细胞(megakaryocyte progenitor),即血小板生成前的血细胞阶段。据他们所知,这是迄今发现的第一条年龄特异性造血干细胞分化途径。

2.Cell Stem Cell:科学家开发出一种能实现安全且有效的基因组编辑的造血干细胞培养技术

doi:10.1016/j.stem.2023.06.002

造血干细胞(HSCs,Hematopoietic stem cells)是存在于骨髓中的罕见细胞,其能产生红细胞、白细胞和血小板,其正常发挥功能对于有机体的生长和健康必不可少,因此,早干细胞中的DNA发生缺陷(突变)或许就会导致机体的造血功能受损以及多种疾病的发生。基因疗法旨在治疗诸如此类遗传性疾病,而近年来,一项推动整个研究领域的突破性技术诞生了,就是通过聚集规律间隔回文重复序列/Cas9进行基因编辑的CRISPR/Cas9技术,利用这一技术,研究人员就能修饰引起疾病的突变,并移植具有恢复功能的造血干细胞,从而就有望潜在治疗疾病。

科学家开发出一种能实现安全且有效的基因组编辑的造血干细胞培养技术。图片来源:Cell Stem Cell (2023). DOI:10.1016/j.stem.2023.06.002

然而,CRISPR/Cas9系统或许并不完美,其仅能纠正一小部分细胞中的突变,且会将新型潜在危险性的突变引入到其它细胞中,因此,在进行移植前选择正确的细胞或许是至关重要的。早在2019年,来自日本筑波大学的科学家们就报道了一种利用基于聚合物的培养系统和细胞因子在较长一段时间内扩增造血干细胞的方法,而如今,研究人员在Cell Stem Cell杂志上发表的题为“Controlling genetic heterogeneity in gene-edited hematopoietic stem cells by single-cell expansion”的研究报告中或许有望解决上述问题,文章中,他们利用一种新型的高分子量聚合物开发出了一种新型的培养系统。

这一新型系统就能促进单个HSCs在可移植的细胞群落中进行生长,经过长时间的离体培养或许就能实现高水平的造血能力,当对来自免疫缺陷小鼠模型机体中的突变进行编辑后,研究人员就能分别培养数百个造血干细胞,并对其进行筛选从而寻找仅含有所需编辑且有望移植成功的细胞克隆。

利用这种方法,被成功纠正的HSCs用于移植的比例就能从20%-30%增加到100%,同时还能消除来自移植物中潜在的危险突变;研究人员认为,这种特殊的培养系统或能帮助改善HSCs的基因编辑效率和安全性。综上,本文研究结果表明,利用所开发的免疫缺陷模型,研究人员就能扩展并分析编辑过的HSC克隆,从而检查所期望和意外的修饰没包括大型缺失等,而移植被纠正过的HSCs就能挽救小鼠模型机体中的免疫缺陷表型,这种新型的体外操作平台或能为控制HSC基因编辑和疗法中的遗传异质性建立一种范例和模式。

3.Science:利用mRNA递送在体内对造血干细胞进行基因编辑,有望治疗一系列血液疾病

doi:10.1126/science.ade6967

在一项新的研究中,来自美国费城儿童医院和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员开发出了一种概念验证模型,用于递送基因编辑工具来治疗血液疾病,从而可以直接在体内改造患病的血细胞,这是基因药物发展的一个进步。如果将这种方法应用于临床,就可能扩大基因疗法治疗血液疾病的使用范围并降低成本,而目前许多血液疾病基因疗法需要患者接受化疗和干细胞移植。相关研究结果发表在2023年7月28日的Science期刊上,论文标题为“In vivo hematopoietic stem cell modification by mRNA delivery”。

体外CD117/LNP-Cre编辑的造血干细胞在二次移植后仍然持续存在。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.ade6967

论文共同通讯作者、费城儿童医院儿科教授Stefano Rivella博士说,“目前,如果你想用基因疗法治疗镰状细胞病和β地中海贫血等血液疾病,患者必须接受诸如化疗之类的调理治疗(conditioning treatments),为新的、经过基因校正的血细胞腾出空间,这既昂贵又有风险。在我们的论文中,我们证明了可以通过‘一劳永逸’的疗法,在体内直接用经过基因校正的血细胞替换病变的血细胞,从而无需进行清髓性调理治疗(myeloablative conditioning treatments),并简化了这些可能改变生命的治疗方法的递送过程。这是我们在治疗遗传疾病的思路上向前迈出的一大步,可能扩大基因疗法的使用范围,让最需要的患者也能接受基因疗法。”

论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院传染病研究助理教授Hamideh Parhiz博士说,“向特定组织和细胞类型靶向递送mRNA编码的治疗剂将对未来用核酸治疗疾病的方式产生巨大影响。在我们的研究中,我们提供了一种细胞特异性靶向脂质纳米颗粒,它封装了作为一种平台技术的mRNA治疗剂/编辑剂,可用于针对许多需要精确靶向基因治疗方式的疾病的体内细胞重编程。在这篇论文中,我们将这种靶向平台与 mRNA 疗法和基于 RNA 的基因组编辑工具的进展相结合,提供了一种控制造血干细胞命运和校正基因缺陷的新方法。与目前可用的技术相比,mRNA编码的靶向基因组编辑方法可实现可控表达、高编辑效力和潜在更安全的体内基因组修饰。”

4.Cell Stem Cell:新研究表明造血干/祖细胞移植有望治疗阿尔茨海默病

doi:10.1016/j.stem.2023.07.006

在一项新的研究中,美国斯坦福大学医学院干细胞生物学与再生医学研究所研究员Marius Wernig博士及其研究团队将造血干/祖细胞(hematopoietic stem and progenitor cell)移植到阿尔茨海默病小鼠模型体内,有效地替代了它们体内存在缺陷的一类名为小胶质细胞的神经细胞。他们希望在小鼠身上进行的概念验证治疗----造血干/祖细胞移植---能够减少阿尔茨海默病的症状。相关研究结果近期发表在Cell Stem Cell期刊上,论文标题为“A cell therapy approach to restore microglial Trem2 function in a mouse model of Alzheimer’s disease”。

图片来自Cell Stem Cell, 2023, doi:10.1016/j.stem.2023.07.006

尽管对阿尔茨海默病进行了广泛的研究,但人们对这种神经退行性疾病的病因和发展过程仍不甚了解。大多数疗法的重点是清除阿尔茨海默病患者大脑中的淀粉样蛋白斑块,但目前还不清楚这些斑块只是阿尔茨海默病的一种病理表现,还是直接导致了痴呆症

不过,非家族性阿尔茨海默病(nonfamilial Alzheimer's disease)与小胶质细胞的多种突变之间存在着明显的联系,其中非家族性阿尔茨海默病往往在晚年发病,而且不是由遗传基因变异引起的。小胶质细胞能保护其他脑细胞免受入侵者的侵袭,并起到清理垃圾的作用,清除大脑中积聚的代谢垃圾。

科学家们已经观察到小胶质细胞中的某些基因变异与阿尔茨海默病风险的增加有很大关系。其中的一种相关性涉及一个名为 TREM2 的基因,它在小胶质细胞如何检测和处理神经变性方面发挥着重要作用。Wernig说,“TREM2的某些基因变异是阿尔茨海默病最强的遗传风险因素之一。”

他补充说,“这些数据令人信服地表明,小胶质细胞功能障碍会导致大脑神经变性,因此恢复有缺陷的小胶质细胞功能可能是对抗阿尔茨海默病神经变性的一种方法。”

5.Nature:新研究破译人类造血干细胞的细胞状态和谱系

doi:10.1038/s41586-024-07066-z

血细胞占人体细胞的绝大部分。它们发挥着重要的功能,其功能障碍与许多重要的人类疾病有关,从贫血症到白血病等血癌。多种类型的血细胞包括携带氧气的红细胞、促进凝血的血小板,以及保护人体免受病毒和细菌等威胁的各种免疫细胞。这些不同类型血细胞的共同点是,它们都是由造血干细胞(HSC)产生的。造血干细胞必须在人的一生中持续大量地制造血细胞,以不断补充体内的血细胞供应。科学家们希望更好地了解造血干细胞以及造血干细胞如何产生多种类型血细胞的动态,以便了解人体造血的基本原理,并了解在衰老或疾病情况下造血是如何变化的。

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07066-z

如今,在一项新的研究中,来自美国麻省理工学院、波士顿儿童医院、布罗德研究所和丹娜法伯癌症研究院等研究机构的研究人员开发出了一种新方法,可以详细查看人类血细胞的家族树和单个细胞的特征,为了解造血干细胞不同谱系之间的差异提供了新的视角。相关研究结果近期发表在Nature期刊上,论文标题为“Deciphering cell states and genealogies of human hematopoiesis”。

这项新的研究回答了一些关于血细胞生成及其如何随着年龄增长而变化的长期问题。它还展示了这种新技术如何让人们以前所未有的方式了解任何人类细胞的历史,以及这些历史如何塑造了它们当前的状态。这将使人们发现许多以前无法回答的有关自身生物学的问题。

论文第一作者Chen Weng说,“我们想提出现有工具无法解答的问题。这就是为什么我们将Jonathan Weissman和Vijay Sankaran的不同专长结合起来,开发出一种新技术,让我们能够提出这些问题和更多问题,从而解决造血过程中的一些重要未知问题。”

6.iScience:新方法可提高CD34 阴性造血干细胞的迁移能力

doi:10.1016/j.isci.2024.108882

根据一项新的研究,一种增强一类经常被忽视的造血干细胞(hematopoietic stem cell, HSC)的功能的方法可能会为血液相关疾病提供更好的治疗方法。相关研究结果近期发表在iScience期刊上,论文标题为“α1,3-fucosylation treatment improves cord blood CD34 negative hematopoietic stem cell navigation”。

图片来自iScience, 2024, doi:10.1016/j.isci.2024.108882

在造血干细胞移植(又称骨髓移植)中,骨髓功能失常的患者会被注入一组新的健康造血干细胞。这些干细胞历来是通过一种名为 CD34 的蛋白的存在来识别的。表达这种表面标志物的造血干细胞因其在骨髓中的归巢和定居能力而备受赞誉。然而,人们对 CD34 阳性造血干细胞的重视无意中忽略了 CD34 阴性造血干细胞,后者大多存在于脐带血中,虽然在血液中的迁移能力有限,但由于其发育状态更为原始,因此被认为具有更强的再生能力。

这些作者首先描述了脐带血中不同造血干细胞群体的特征,并注意到CD34 阴性造血干细胞特别缺乏唾液酸化路易斯抗原(sialyl Lewis X),其中唾液酸化路易斯抗原是CD34阳性造血干细胞表达的一种糖分子,有助于引导它们进入骨髓。

为了解决这一点,这些作者在实验室中用酶处理CD34 阴性造血干细胞,以促进这种糖分子的产生。这些干细胞随后获得了新发现的归巢能力。移植到小鼠体内后,这些经过改良的CD34 阴性造血干细胞很快就进入了骨髓,并在数月内不断输出新的健康血细胞和免疫细胞。这些造血干细胞还显示出参与粘附机制的基因活性升高,而这些粘附机制可促进骨髓环境中的相互作用和定植。

7.Cell:新生儿中性粒细胞减少症可能源于胎儿造血干细胞受到抑制

doi:10.1016/j.cell.2024.02.002

与成人相比,新生儿极易受到感染,这些感染可导致严重的健康并发症,甚至死亡。影响新生儿对感染反应的一个已知因素是新生儿中性粒细胞减少症,即婴儿无法制造足够的中性粒细胞,而中性粒细胞是免疫系统的第一反应者。这种免疫缺陷大大增加了新生儿对感染的易感性,但这种缺陷的根本原因目前还不清楚,因此临床医生对如何预防或治疗这种疾病知之甚少。

如今,在一项新的研究中,来自美国哥伦比亚大学的研究人员以小鼠为研究对象,发现许多新生儿中性粒细胞减少症可能源于胎儿造血干细胞受到抑制,这种抑制是一种天然的保护胎盘免受炎症侵袭的母体机制,但如果出生后不关闭,可能会使新生儿易受感染。相关研究结果发表在2024年3月14日的Cell期刊上,论文标题为“Maternal inflammation regulates fetal emergency myelopoiesis”。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.02.002

论文共同通讯作者、哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院遗传学与发育教授Emmanuelle Passegué博士说,“关于新生儿中性粒细胞减少症,我们还有很多需要了解的,但这是开发新疗法的令人鼓舞的一步。我们的发现告诉我们,对抗抑制胎儿和新生儿造血干细胞的母体因子,而不是试图直接提高这些细胞的产量,可能更有成效。”

8.Nat Immunol:新研究构建出人类造血干/祖细胞的最详细图谱

doi:10.1038/s41590-024-01782-4

在一项新的研究中,来自美国辛辛那提儿童医院等研究机构的研究人员,通过不同寻常地应用博弈论和机器学习技术,发布了世界上关于来自不同捐献者的多种类型干细胞和早期祖细胞的最详细图谱。他们确定了造血干/祖细胞(hematopoietic stem and progenitor cell, HSPC)的80多个不同亚群。相关研究结果于2024年3月21日在线发表在Nature Immunology期刊上,论文标题为“An immunophenotype-coupled transcriptomic atlas of human hematopoietic progenitors”。

图片来自Nature Immunology, 2024, doi:10.1038/s41590-024-01782-4

这些作者表示,“我们相信,我们对最早的HSPC、中间细胞状态和基质群体以及最丰富的终末状态的高度集中捕获策略,提供了迄今描述的骨髓HSPC区室的最深入视角。”

这些作者的主要发现包括:(1)将132种靶向HSPC和相关细胞的表面蛋白抗体混合在一起,他们的测试表明在分析人类骨髓细胞方面,这种新的抗体混合物优于商业产品;(2)通过对基因表达和表面蛋白进行新的整合,确定了 89 个细胞群体,这有助于揭示新的干/祖细胞群体;(3)分离新型细胞群体的策略和标志物:首先,利用两种新型表面标志物 C5L2 和 TSPAN33 来识别进入祖细胞状态和成为成熟中性粒细胞之间过渡状态的细胞,其次,利用 CD326 和 CD235a 对称为有核红细胞(erythroblasts)的人类红细胞形成进行独特分级;(4)用于开发预测急性髓性白血病(AML)等癌症的细胞起源和可能原因的新型在线计算工具。

9.科学家揭示了骨髓间充质基质细胞中影响DNA损伤后维持造血所必需的机制

doi:10.1038/s41419-023-05844-7

野生型P53的功能经常被小鼠双分钟2(MDM2)蛋白抑制,MDM2是一种E3泛素连接酶,靶向P53蛋白酶体降解。通过全局或组织特异性MDM2缺失进行的遗传学研究已经确立了MDM2在调节p53中的主要功能,并表明MDM2缺失的致命性表型归因于p53活性的增加。

先前的研究表明,在骨髓间充质干细胞中,Nutlin-3a介导的P53激活通过HIF-1α途径下调CXCL12的表达。CXCL12也称为基质细胞衍生因子1或SDF-1,由血管周围MSCs分泌,调节造血干细胞的归巢、增殖和分化。此外,虽然MDM2抑制剂(MDM2i)恢复P53活性是癌症治疗的一种有前途的方法,但关于这些药物对骨髓微环境的影响的信息很少。

OSX-Mdm2fl/+小鼠P53基因缺失导致骨硬化。图片来自doi:10.1038/s41419-023-05844-7

近日,来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究者们在Cell Death and Disease杂志上发表了题为“Mdm2/p53 levels in bone marrow mesenchymal stromal cells are essential for maintaining the hematopoietic niche in response to DNA damage”的文章,该研究结果揭示了MDM2在BM-MSC中的生理功能,确认了P53通路在AML中的未知作用,并扩大了我们对MDM2的造血毒性机制的理解。

间充质基质细胞(MSCs)是骨髓(BM)生态位的重要组成部分,为维持造血干细胞提供必要的支持。为了进一步了解P53和MDM2在骨髓间充质干细胞中的生理功能,我们在体内建立了针对MDM2和/或TrP53的可追踪的条件性小鼠模型。

研究者证明MDM2对于BM-MSCs的出现、维持和造血支持是必不可少的。骨髓间充质干细胞中MDM2单倍体功能不全导致遗传毒性应激相关的血小板减少,提示MDM2在造血中起功能作用。在急性髓系白血病(AML)的同基因小鼠模型中,BM-MSCs中TrP53的缺失提高了存活率,并保护BM免受小鼠Mdm2i DS-5272的造血毒性。这些转录变化与BM-MSCs糖酵解、糖异生和HIF-1α的失调有关。

10.赛纳匹林在体外和体内对造血肿瘤细胞都有很强的抑制作用

doi:10.1038/s41401-023-01117-3

近日,来自约翰尼斯·古滕贝格大学的研究者们在Acta Pharmacologica Sinica杂志上发表了题为“Cynaropicrin disrupts tubulin and c-Myc-related signaling and induces parthanatos-type cell death in multiple myeloma”的文章,该研究结果表明赛纳匹林在体外和体内对造血肿瘤细胞都有很强的抑制作用。

大多数血液恶性肿瘤是无法治愈的,对不同的治疗方法有不可预见的缓解-复发途径。蛇床子素是一种从洋蓟植物可食用部分提取的天然倍半萜内酯,作为一种化疗药物已受到越来越多的关注。

苦参素对斑马鱼CCRF-CEM移植瘤模型的急性细胞毒性检测

图片来源:https://doi.org/10.1038/s41401-023-01117-3

在这项研究中,研究者研究了赛纳匹林在体外对多发性骨髓瘤(MM)细胞的作用,并在异种移植瘤斑马鱼模型中评估了它的体内效果。结果表明,赛纳匹林对9个MM细胞系和2个白血病细胞系有较强的细胞毒作用,其中AMO1细胞系最为敏感(IC50=1.8±0.3µM)。

Cynaropicrin(0.8、1.9、3.6µM)剂量依赖性地降低AMO1细胞c-Myc的表达和转录活性,这与STAT3、AKT和ERK1/2显著下调有关。细胞周期分析显示,Cynaropicrin处理24 h后,AMO1细胞停滞在G2M期,亚G0G1期增加。随着处理时间的延长,细胞更多地聚集在亚G0G1期,这意味着细胞死亡。

在共聚焦显微镜下,研究者发现赛纳苦苷破坏了稳定表达α-微管蛋白-绿色荧光蛋白的U2OS细胞的微管网络。此外,研究者还发现,赛纳匹林通过激活PARP1促进了AMO1细胞的DNA损伤,导致PAR聚合体的产生,导致AIF从线粒体移位到细胞核,从而导致一种新的细胞死亡形式--甲状旁腺激素。最后,在T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)异种移植斑马鱼模型中,研究者证明了赛纳匹林(5,10微米)显著减少了肿瘤的生长。(生物谷 Bioon.com)

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