生物谷推荐：8月必看的重磅级研究Top10！

转眼间8月份已经接近尾声了，这个月又有哪些亮点研究值得我们深入学习一下呢？小编根据本月新闻的类型、热度和研究领域筛选出了本月的重磅级研究Top10，与大家一起学习！

【1】Science：新研究发现透明质酸唤醒肌肉干细胞来修复肌肉损伤

doi：10.1126/science.abm9735

在受损的肌肉中，肌肉干细胞必须与免疫细胞一起工作以完成修复过程，然而这些细胞如何协调以确保在制造新的肌纤维之前有效地清除死亡组织，仍然是未知数。在一项新的研究中，来自加拿大渥太华大学等研究机构的研究人员揭示了控制肌肉修复的一种独特的细胞通信形式。他们发现，一种用于化妆品和骨关节炎注射的叫做透明质酸（hyaluronic acid）的天然物质是控制这种基本相互作用的关键分子。相关研究结果发表在2022年8月5日的Science期刊上。

图片来源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm9735

研究者Jeffrey Dilworth博士表示，“当肌肉受损时，免疫细胞迅速进入这种组织并在肌肉干细胞开始修复之前清除损伤是非常重要的。我们的研究显示，肌肉干细胞已准备好立即开始修复，但免疫细胞将这些干细胞维持在静止状态，同时完成清理工作。大约40小时后，一旦清理工作完成，肌肉干细胞的内部警报就会响起，使它们能够醒来并开始修复。”

Dilworth博士及其研究团队确定透明质酸是这个内部警报的关键成分，它告诉肌肉干细胞何时醒来。当肌肉损伤发生时，肌肉干细胞开始产生并给自己涂上透明质酸。一旦这种涂层变得足够厚，它就会阻止免疫细胞的休眠信号，并导致肌肉干细胞醒来。

Dilworth团队利用小鼠和人体组织，还发现了肌肉干细胞如何利用Has2基因上的表观遗传标志控制透明质酸的产生。具体而言，他们确定了表观遗传酶KDM6B/JMJD3在肌肉修复过程中建立肌肉干细胞和浸润免疫细胞之间通信的重要作用。他们发现，在应对肌肉损伤时，KDM6B/JMJD3去除转录抑制性组蛋白修饰H3K27me3，使肌肉干细胞产生透明质酸，然后所产生的透明质酸被整合到肌肉干细胞的胞外基质中。胞外基质的这种重塑使肌肉干细胞能够接受来自浸润免疫细胞的信号，从而启动肌肉再生。

【2】Cell Metabol：科学家或能通过靶向作用肝细胞癌的超强代谢能力来开发新型抗癌疗法

doi：10.1016/j.cmet.2022.06.010

肝细胞癌是一种典型的致命性恶性肿瘤，其能表现出一定的遗传异质性和有限的治疗反应。近日，一篇发表在国际杂志Cell Metabolism上题为“GCN2 inhibition sensitizes arginine-deprived hepatocellular carcinoma cells to senolytic treatment”的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现，肝癌的快速生长会导致其能量产生和细胞构建过程中的易感性，而这种易感性或能被一种新型组合性疗法来有效利用。

这项研究中，研究人员发现，作为最主要的肝癌类型，肝细胞癌能以一种特殊方式来改变其代谢，从而使其更容易受到名为精氨酸的关键分子供应中断的影响，这种精氨酸易感性存在于所有的肝细胞癌患者中，这与引起癌症发生的特殊遗传突变无关。研究人员在临床前实验中发现，让肝细胞癌肿瘤缺乏精氨酸并阻断由此所产生的促生存反应或能让肝细胞癌处于一种不生长的衰老状态，其或许能被一种靶向作用衰老细胞的新型药物所杀死。从本质上来讲，研究人员识别出了大多数肝癌的代谢特性，其或能为他们利用已经获批或正在研发的有效疗法治疗这些癌症提供一定的可能性。

肝细胞癌是成年人中最常见的肝癌类型，据美国癌症研究所数据显示，肝细胞癌在所有原发性肝癌（这种肝癌起源于肝脏而并不是从其它器官扩散过来的）中占到了大约80%的比例，每年都有大约2.9万美国人被确诊肝细胞癌，而全球大约有100万人被诊断为这类癌症，其被认为是由肝炎病毒、酗酒和肥胖所导致的慢性肝炎所引发的。肝细胞癌很少能被治愈，因为其往往是在疾病发展到无法利用手术进行切除时才被诊断出来，此外，能治愈良性疾病的肝脏移植通常对于晚期肝细胞癌患者而言是不可用的，针对肝细胞癌的药物疗法非常有限，而且其几乎从未被治愈过，因此，研究人员迫切需要研究开发出新型治疗性措施。

【3】Hypertension：50万人研究结果指出 午睡过多，会增加高血压、中风风险

doi：10.1161/HYPERTENSIONAHA.122.19120

2022年7月25日，我国中南大学湘雅医院王锷教授团队在国际顶尖期刊《Hypertension》在线发表了题为《Association of nap frequency with hypertension or ischemic stroke supported by prospective cohort data and Mendelian randomization in predominantly middle-aged European subjects》的研究论文。研究人员通过使用前瞻性队列研究和孟德尔随机化方法对超过500，000名40至69岁的欧洲参与者进行了午睡与高血压/中风的风险进行了调查评估，结果发现午睡频率增加会增加原发性高血压和中风风险。

根据我国最新发布中风统计报告发布，过去三十年来，我国中风的发病率和死亡率一直处于快速增长状态，增幅远超其他国家，且年龄层次逐渐降低。而高血压正是导致脑中风的第一危险因素。因此，对于高血压和中风病因的探索一直是开展预防的首要工作。

午睡是一种在全世界都较为流行的生活习惯，然而已有许多研究发现午睡和高血压及中风存在因果关系。而以往此类研究多集中于横断面研究上，缺少前瞻性队列研究。并且已发表的许多研究结果存在矛盾之处，比如一些研究发现白天小睡会增加患高血压的风险，但2个中国人群队列发现午睡可能对高血压有保护作用，而其他研究则发现午睡和高血压之间没有关联。为了阐明这个问题，王锷教授团队对英国UKBiobank数据库中超过50万40-69岁的参与者开展了遗传、生活方式和健康等信息进行了调查，并采用孟德尔随机化方法进行了分析。

【4】Science：张锋教授在微生物中首次发现新的防御系统：微生物STAND ATPase直接识别病毒蛋白，并杀死受感染的微生物细胞

doi：10.1126/science.abm4096

在一项新的研究中，来自美国布罗德研究所和麻省理工学院的研究人员发现了这些未开发的微生物防御系统之一，并确定了它的特征。他们发现，细菌和古生菌---合称原核生物---中的某些蛋白以令人惊讶的直接方式检测病毒，识别病毒的关键部分并导致这些受感染的单细胞生物自杀，以抑制微生物群落中的感染。这项研究是第一次在原核生物中看到这种机制，并表明所有三个生命领域的生物--细菌、古生菌和真核生物（包括植物和动物）---都使用保守的病毒蛋白的模式识别来抵御病原体。相关研究结果发表在2022年8月12日的Science期刊上。

研究者张锋（Feng Zhang）教授说，“这项新的研究展示了模式识别如何在非常不同的生物中出现显著的统一性。在一项研究中整合遗传学、生物信息学、生物化学和结构生物学方法，以了解这个迷人的分子系统，这是非常令人兴奋的。”

原核生物NLR样防御蛋白的机制与结构。

图片来源：Science, 2022, doi:10.1126/science.abm4096。

在先前的研究中，这些作者扫描了数十万个细菌和古生菌的DNA序列数据，发现了几千个蕴含微生物防御特征的基因。在这项新的研究中，他们集中研究了这些基因中的少数编码酶的基因，这些酶是STAND ATPase蛋白家族的成员。在真核生物中，这个蛋白家族中的成员参与先天免疫反应。

在人类和植物中，STAND ATPase蛋白通过识别病原体本身的模式或细胞对感染的反应来对抗感染。在这项新的研究中，这些作者想知道这些蛋白是否在原核生物中以同样的方式发挥作用来抵御感染。他们从先前的研究中选择了几个STAND ATPase基因，将它们递送到细菌细胞中，并用噬菌体病毒攻击这些细胞。这些细胞经历了显著的防御反应并存活下来。

【5】Circulation Res：推翻传统观点！科学家揭示人类糖尿病、机体脂肪和心血管疾病发生之间的新关联！

doi：10.1161/CIRCRESAHA.121.319

胰岛素抵抗是糖尿病发生的一个主要风险因素，当机体细胞无法对胰岛素产生反应并且不能利用血流中的葡萄糖时就会发生胰岛素抵抗，众所周知，胰岛素抵抗会增加机体患心血管疾病和动脉粥样硬化的风险，动脉粥样硬化，即血管内脂肪的堆积，其会限制血流流向机体全身组织，目前研究人员并不清楚胰岛素和血管内壁细胞之间具体的相互作用机制。

近日，一篇发表在国际杂志Circulation Research上题为“Endothelial Cells Induced Progenitors Into Brown Fat to Reduce Atherosclerosis”的研究报告中，来自哈佛医学院等机构的科学家们通过研究设计出了一系列研究来确定机体的胰岛素、脂肪和血管系统之间的关联，文章中，研究人员识别出了血管内皮细胞驱动机体代谢的新型通路，这或许颠覆了既定的科学教条，结果表明，血管的功能异常本身就会导致驱动机体糖尿病的不良代谢改变，而并非是此前科学家们认为的影响。

研究者King说道，在患糖尿病和胰岛素抵抗的人群中，科学家们一直认为白色脂肪和炎症会引发血管的功能异常，从而导致患者群体心脏病、眼病和肾脏疾病的流行，但本文研究中研究者却发现，血管或许在其中发挥着主要的控制效应，而此前研究人员并不知晓这一点。除了与血管异常有关外，糖尿病还与机体储存的棕色脂肪（俗称为棕色脂肪组织）的不良减少有关，与主要储存能量的白色脂肪相比，棕色脂肪能够燃烧能量并维持机体的体温且能调节体重和机体代谢。通过对糖尿病小鼠模型进行一系列实验，研究者发现，被工程化改造后仅对血管中胰岛素敏感性增强的小鼠相比对照小鼠而言体重会减轻，即使是在喂食了高脂肪饮食后也是如此，事实证明，这些对胰岛素特别敏感的小鼠机体中往往有着比对照小鼠还要多的棕色脂肪，而且其机体血管的损伤水平也相对较低。

【6】Nat Aging：随着年龄增长心肌细胞会不断积累突变并失去修复心肌的能力

doi：10.1038/s43587-022-00261-5

为何机体患心脏疾病的风险会随着年龄的增长而上升呢？诸如高血压或高胆固醇水平等已知的风险因素并不能解释所有的病例，近日，一篇发表在国际杂志Nature Aging上题为“Somatic mutations in single human cardiomyocytes reveal age-associated DNA damage and widespread oxidative genotoxicity”的研究报告中，来自波士顿儿童医院等机构的科学家们通过研究发现，组成心肌的细胞或许会随着时间推移不断积累新的遗传突变，同时还会失去修复心脏自身的能力。

文章中，研究人员对来自不同年龄段的12名个体机体的56个单独的心肌细胞（cardiomyocytes）的完整基因组进行测序，这些不同年龄段的个体包括从婴儿到82岁的个体，其死于与心脏病不相关的原因。利用复杂的生物信息学技术和分析，研究人员比较了不同年龄段个体机体细胞中的非遗传性突变（体细胞突变）的数量，同时还寻找了能能阐明心脏病发病机制的突变模式或特征。

这是研究人员首次在单细胞水平下从人类心脏中观察体细胞突变，研究者表示，细胞越老，其DNA中的单一“字母”（名为单核苷酸突变体）的改变就越多，这些突变模式或许就表明，其中很多突变都是由氧化性损伤所引起的。医学博士Ming Hui Chen说道，这种能量的产生或许会制造名为活性氧（ROS）的化学副产物，当ROS的水平过高时其就会损伤DNA分子。此外，研究者还发现，突变还会影响细胞正常情况下用来修复DNA损伤的方式，修复DNA损伤的机制还会受到年龄的影响，如果有足够的氧化性损伤的话，这些机制或许就会被淹没。

【7】Nat Immunol：控制T细胞稳态的关键调节子或能帮助改善癌症疗法和新型疫苗的开发

doi：10.1038/s41590-022-01263-6

CD8+ T细胞的稳态是由细胞因子IL-7和IL-15来维持的，近日，一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为“Tcf1–CTCF cooperativity shapes genomic architecture to promote CD8+ T cell homeostasis”的研究报告中，来自美国Hackensack Meridian医学中心等机构的科学家们通过研究，有望通过更好地调节人类免疫系统来抵御癌症并帮助未来开发新型疫苗。文章中，研究人员发现了一种调节T细胞免疫特征的复杂级联分子相互作用。

图片来源：Hackensack Meridian Health

研究者Qiang Shan表示，我们试图理解T细胞的平衡是如何在已知的经典途径之外进行调节的，我们发现，T细胞或能被诱导循环同时还能维持其原始状态，这或许就能改变我们利用T细胞能量进行研究的方式；研究人员重点关注T细胞免疫学的一种关键的动态变化，即Tcf1转录因子及其意义深远的分子复杂性；Tcf1对于免疫系统识别其之前已经遭遇过的威胁的记忆非常重要。此前研究中，研究人员发现，Tcf1转录因子能预先编程一种特殊类型的记忆CD8+ T细胞（称之为T中央记忆细胞，即Tcm细胞），从而快速应对已知的威胁，比如免疫系统此前遭遇的病原体等。

研究者发现，Tcf1和Lef1（Tcf1的同系物）对于招募CCCTC结合因子（即CTCF）至关重要，后者是一种特征明显的结构蛋白和多功能转录因子，同时也是CD8+ T细胞基因组中的关键部分，通过这样做，Tcf1就能促进关键的染色质相互作用以及相关的CD8+ T细胞的重要基因表达程序。研究人员通过敲除动物模型中的转录因子证实了Tcf1的重要性，在研究过程中，其或许会损伤CD8+ T细胞对两种关键白介素细胞因子的反应，这些白介素细胞因子能驱动细胞周期进展从而保持稳定的细胞池大小并维持机体的免疫能力。

【8】PNAS：新发现！过氧化氢或有望作为促进机体神经再生的愈合制剂！

doi：10.1073/pnas.2115009119

如今，斑马鱼被广泛用于生物医学研究，其与人类共享着70%以上的基因组，且拥有着令人印象深刻的强大再生能力，加利福尼亚大学的研究者Sandra Rieger利用斑马鱼进行附肢再生和神经损伤的研究已经很多年了，近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Coordinated NADPH oxidase/hydrogen peroxide functions regulate cutaneous sensory axon de- and regeneration”的研究报告中，研究人员通过研究揭示了过氧化氢（hydrogen peroxide）在伤口修复和神经再生过程中的潜力和应用价值。

文章中，研究者发现，过氧化氢或能在表皮中产生，同时还能促进受伤后机体的神经再生，这或许是一项伟大的研究发现，但当时研究人员并不知道驱动受损后机体神经再生的确切分子机制。在这项最新研究中，研究人员调查了过氧化氢如何刺激机体的神经再生，他们通过对斑马鱼机体中的特殊蛋白进行荧光标记及突变分析，并利用延时成像技术来研究这一过程。

研究者Rieger说道，延时成像技术提供了神经和皮肤组织之间的生物学过程和关系的详细图谱，以及这些相互作用如何影响再生，相关研究结果或许能回答皮肤如何影响神经再生的问题，因为皮肤对于产生对再生过程非常必要的因子方面非常重要。本文研究结果表明，过氧化氢会对皮肤中的表皮生长因子受体（EGFR，Epidermal Growth Factor Receptor）产生反应，EGFR对于皮肤重塑至关重要，其还能帮助伤口中的神经进行生长，这对于皮肤的恢复至关重要。

【9】Cell：非营养性甜味剂或能影响人类机体的微生物组并改变机体的血糖反应

doi：10.1016/j.cell.2022.07.016

自19世纪末以来，非营养性的甜味剂一直承诺提供糖的所有甜味，且没有任何卡路里，长期以来这类甜味被认为对人类机体并没有任何效应，然而近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Personalized microbiome-driven effects of non-nutritive sweeteners on human glucose tolerance”的研究报告中，来自以色列魏茨曼科学研究所等机构的科学家们通过研究对这一观点提出了挑战，他们发现，这些糖类替代物并不是惰性的，事实上，有些非营养性甜味剂或能以一种特殊方式改变人类消费者机体的微生物组，从而改变其机体的血糖水平。

早在2014年，研究者Eran Elinav等人就通过研究发现，非营养性的甜味剂或会影响小鼠机体的微生物组，从而影响其机体的血糖反应，研究人员非常感兴趣分析是否这些研究结果也在人类机体中存在，为了解决这一重要的问题，研究人员仔细筛查了1300多名在日常生活中严格避免摄入非营养性甜味剂的个体，并确定了由120人组成的研究对象，这些参与者被分为6组，两组对照和另外四组摄入阿斯巴甜、糖精、甜叶菊或三氯蔗糖的研究组，其摄入的剂量远低于FDA的每日允许量。

非营养性甜味剂或能影响人类机体的微生物组并改变机体的血糖反应。

图片来源：Cell (2022). DOI: 10.1016/j.cell.2022.07.016

研究者Elinav说道，在摄入非营养性甜味剂的受试者中，我们能够发现研究对象机体肠道微生物的组成和功能会发生非常不同的改变，而且其分泌到外周血中的分子也会发生明显改变；这似乎就表明，人类机体中的肠道微生物对这些甜味剂中的每一种都会产生反应；当研究者将摄入非营养性甜味剂的参与者作为群体进行研究时，他们发现其中两种非营养性甜味剂：糖精和三氯蔗糖或许会明显影响健康成年人机体的葡萄糖耐受性，有趣的是，其机体中微生物群的改变与机体血糖反应的改变高度相关。

【10】Science子刊：一种强大的新抗体可以中和所有已知的新冠病毒变体

doi：10.1126/sciimmunol.add5446

随着SARS-CoV-2的持续进化和变异，在COVID-19大流行病早期起作用的治疗性抗体已经变得不那么有效，而较新的变体，特别是Omicron，已进化出了躲避我们对疫苗产生的抗体的策略。在一项新的研究中，来自美国波士顿儿童医院、杜克大学和哈佛医学院的研究人员发现波士顿儿童医院开发的一种新的、广泛中和抗体有潜力提高我们防御未来SARS-CoV-2变体的能力。在测试中，它中和了目前所有已知的SARS-CoV-2变体，包括所有的Omicron亚变体。相关研究结果发表在2022年8月11日的Science Immunology期刊上。

研究者Frederick Alt博士说，“我们希望这种人源化抗体将被证实能有效地中和患者体内的SARS-CoV-2，就像它迄今为止在临床前评估中所证实的那样。”

Alt和他的实验室的Sai Luo博士求助于一种改良版的人源化小鼠模型，该实验室曾用它来寻找针对HIV的广泛中和抗体。这些小鼠基本上有内置的人类免疫系统，因此模拟了我们的免疫系统用来构建越来越有效的抗体的试错过程。这些作者首先将两个人类基因片段插入到这些小鼠体内，促进它们的B细胞迅速产生多样化的人源化抗体。他们然后让这些小鼠接触SARS-CoV-2刺突蛋白，这是我们的抗体和目前的疫苗所靶向的主要蛋白。作为回应，这些经过改造的小鼠产生了9个系列或“家族”的与这种刺突蛋白结合的人源化抗体。

Alt和Luo随后与杜克大学医学博士Barton Haynes及其研究团队合作，对这些抗体的效力进行了研究。在这九个系列中，三个系列的抗体可有效中和原始的SARS-CoV-2毒株。特别是SP1-77抗体和它所属的系列的其他成员显示出非常广泛的活性，可以中和α、β、γ、δ变体以及所有以前和现在的Omicron病毒毒株。（生物谷Bioon.com）

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