PNAS：操纵miRNA-137有助治疗失眠症和嗜睡症

当丹麦哥本哈根大学神经科学系脑科学家Birgitte Kornum最近到达罗马参加世界上最大的睡眠会议之一时，她完全吃了一惊。到处都是制药公司---有展台、信息材料和宣传活动。这些制药公司都想治疗白天的困倦或在晚上关闭大脑。它们中的大多数都专注于食欲素（hypocretin, 亦称为下丘脑泌素、食欲肽、食欲肽，或食欲因子），这是一种在脑细胞中发现的蛋白，最近在睡眠研究中引起了很多关注。

这是因为食欲素据猜测在失眠症（insomnia）和嗜睡症（narcolepsy）中都发挥了作用，前者是夜间入睡的能力下降，后者则是白天保持清醒的能力下降。患有失眠症的人可能在大脑中有太多的食欲素，而患有嗜睡症的人则有太少的食欲素。科学家们还猜测食欲素在抑郁症、注意缺陷多动障碍（ADHD）和其他精神疾病中起作用。

关于大脑中的食欲素系统已经有很多了解。甚至有一种治疗失眠的新药物可以对抗低食欲素的作用，这种药物已于2018年在加拿大推出。不过，根据Kornum的说法，问题是我们对食欲素在细胞内的调节方式知之甚少。

因此， Kornum副教授和她的同事们着手在一项新的研究中阐明这个问题。该研究结合了对小鼠、斑马鱼和人类细胞的测试。相关研究结果于2022年4月22日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“The evolutionarily conserved miRNA-137 targets the neuropeptide hypocretin/orexin and modulates the wake to sleep ratio”。

与睡眠调节有关的microRNA

这些作者已花了几年时间研究影响食欲素水平的多种细胞机制之一。在这项新的研究中，他们把重点放在了一种称为microRNA-137（miR-137）的小分子上。

Kornum说，“我们发现miR-137有助于调节食欲素。为了体验正常的睡眠，你需要在正确的时间在大脑中拥有适量的食欲素，而miR-137有助于实现这一点。尽管miR-137也存在于身体的其他部位，但它在大脑中尤其明显。”

microRNA调节多种细胞过程，包括食欲素水平。因此，人们对microRNA有相当大的研究兴趣，因为可以靶向它们来调节这些细胞过程。

在此之前，科学家们对miR-137在大脑中发挥的作用知之甚少，但是如今Kornum及其团队证实它与食欲素调节有关，因而也与睡眠有关。

Kornum说，“这是第一次发现一种microRNA与睡眠调节有关。利用英国生物库，我们发现了miR-137的一些基因突变，这些突变会导致日间嗜睡。这项研究在小鼠和斑马鱼中都证明了这种联系，而且我们能够证明这种联系与食欲素有关。我们的发现表明睡眠的机制是多么复杂。想象一下，遗传miR-137的一种变体，让你在白天感到困倦的风险更高。”

食欲素影响睡眠阶段

引起制药公司注意的食欲素也影响了睡眠阶段的顺序。我们的睡眠通常被分为四个阶段。这些阶段遵循一个特定的顺序，而这个顺序对我们的睡眠质量至关重要。论文第一作者、丹麦奥尔堡大学的Anja Holm解释说，“食欲素水平低的嗜睡症患者会经历混乱的睡眠阶段。我们从小鼠实验中得知，食欲素影响这些睡眠阶段的顺序。”

靶向食欲素神经肽前体的miRNA的鉴定和表征和保守性，图片来自PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2112225119。

现有的研究提示着，为了解决这个问题，我们需要获得更多关于食欲素调节的知识。而在这项新的研究中，Kornum团队指出了一个不同的但同样重要的调节因素：免疫系统。

Kornum说，“大多数人都知道，当你生病的时候，你经常会感到疲惫。而当你发烧时，免疫系统正在努力工作，你经常会出现睡眠不佳的情况。因此，我们知道，当身体试图抵抗病毒感染时，例如，食欲素水平会发生一些变化，我们正试图了解这一过程。在这项新的研究中，我们发现作为免疫系统的传递物质之一，IL-13对食欲素有特殊的影响。我们知道，当我们添加IL-13时，它会影响到miR-137，从而也影响到体内的食欲素水平。不过我们仍然不知道其中的原因，但我们目前正在进行测试，也许能够给我们提供一个答案。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Anja Holm et al. The evolutionarily conserved miRNA-137 targets the neuropeptide hypocretin/orexin and modulates the wake to sleep ratio. PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2112225119.

2. New sleep molecule discovered: 'It shows just how complex the machinery of sleep is'
https://medicalxpress.com/news/2022-04-molecule-complex-machinery.html