Science子刊：新型化合物有望成为一种治疗慢性疼痛而且副作用少的药物

2021年11月15日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国亚利桑那大学的研究人员发现他们构建的一种新型化合物通过调节与疼痛有关的离子通道来减少疼痛的感觉。这使他们更接近于开发一种安全和有效的非阿片类止痛药。相关研究结果发表在2021年11月10日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Selective targeting of NaV1.7 via inhibition of the CRMP2-Ubc9 interaction reduces pain in rodents”。

大多数人在他们生命中的某个时刻都会经历疼痛，美国国家卫生研究院（NIH）估计美国有1亿人患有慢性疼痛。根据美国国家药物滥用研究所的数据，约有21%～29%的慢性疼痛患者滥用阿片类药物，8%～12%的使用阿片类药物治疗慢性疼痛的人出现阿片类药物使用障碍。2019年，美国有近5万人死于涉及阿片类药物的过量使用。

论文通讯作者、亚利桑那大学综合疼痛与成瘾中心副主任Rajesh Khanna博士说，“慢性疼痛的药物发现是这项研究的最前沿，它被COVID-19大流行和阿片类药物流行的交叉所放大。药物发现是一个非常艰巨的过程。我们的实验室研究了疼痛的基本机制，想出了一种方法来区别于我们之前的那些方法，并发现了一种有可能作为作为非阿片类药物治疗疼痛的新型化合物。”

这项研究的核心生物机制是NaV1.7，它是一种钠离子通道，以前通过对罕见的疼痛疾病患者进行遗传研究发现它与疼痛的感觉（即痛觉）有关。

神经元利用电流向大脑和整个身体发送信号，而钠离子通道对细胞产生这些电流的能力至关重要。当神经元受到刺激时，NaV1.7通道打开，允许带正电的钠离子穿过细胞膜，进入先前带负电的细胞。细胞膜上电荷的变化产生了电流，增加了神经元的兴奋性，并启动了导致疼痛的一连串事件。

鉴于NaV1.7是一种已在人体中验证的疼痛靶标，多种尝试都试图通过使用钠离子通道抑制剂阻断NaV1.7，来抑制疼痛。没有一种尝试取得成功。Khanna博士和他的团队采取了一种不同的方法---他们不是阻断NaV1.7，而是想间接地调节它。

通过使用他们设计并命名为194的化合物，Khanna团队在实验室中使用包括人类在内的四个不同物种的神经元成功地调节了NaV1.7的激活。在不同性别的动物模型中，194能有效地逆转六种不同疼痛模型中的疼痛。他们还发现，194还可能通过激活人体的内源性或者说自然产生的阿片系统（opioid system）来促进疼痛缓解。一旦产生，内源性阿片类物质激活受体，产生生理变化，如疼痛缓解。194是在不引起运动表现问题、抑郁行为或成瘾的情况下做到这一点的。

最后，Khanna团队观察到，当194与吗啡和加巴喷丁（gabapentin）结合使用时，这会产生协同效应。这是一个有希望的迹象，表明194也可能用于减少有负面副作用的止痛药（包括阿片类药物）同时保持高水平的疼痛缓解的剂量策略中。

194背后的科学

Khanna博士之前的研究已确定出一种称为CRMP2（collapsin response mediator protein 2）的蛋白和一种称为Ubc9的酶，它们都在NaV1.7的激活中发挥作用。CRMP2与NaV1.7结合并将其转移到细胞膜上，在那里钠离子随后被转移到细胞内。Ubc9是利用另一种蛋白---一种小型泛素类修饰蛋白---对CRMP2进行标记，从而特异性地指导对NaV1.7的控制。

基于这一知识，Khanna团队着手确定他们是否能够通过阻断Ubc9与CRMP2的相互作用来直接调节NaV1.7的活性。他们研究了5万个现有的小分子，以确定具有与Ubc9相似结构的小分子。

他们选择了不到50个最接近的匹配物，然后在Khanna博士的实验室进行测试，看看它们的存在是否会抑制钠离子通过NaV1.7流入细胞内。他们的研究结果是有希望的，因此该团队将目光投向了开发一种独特的、更有效的化合物。

电压门控钠通道。NaV通道α亚基和辅助β亚基的示意图，其中圆柱体是跨膜的α螺旋。图片来自Frontiers in Pharmacology, 2018, doi:10.3389/fphar.2018.01000。

结果就是Khanna团队发现了194。亚利桑那大学为它申请了专利，并通过亚利桑那大学的Tech Launch办公室许可给初创公司Regulonix LLC。Khanna博士和论文共同作者Vijay Gokhale博士于2016年成立了Regulonix LLC公司，通过开发新的、非成瘾性的疼痛治疗方法并将这些创新商业化来解决日益严重的阿片类药物流行问题。

虽然194显示出缓解疼痛的巨大前景，但是Khanna团队一直在与美国国家卫生研究院下属的国家转化科学促进中心（National Center for Advancing Translational Sciences, NCATS）合作，以优化该化合物。在这种情况下，NCATS研究团队主要关注改善194的半衰期---即一种药物在你体内减少一半所需的时间--以及它的药物样特性。

这是优化该化合物作为止痛药的潜力并推进到下一阶段的一个重要步骤，而在下一阶段将在申请美国食品药品管理局（FDA）的批准，以便利用优化的化合物194开始临床试验。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Song Cai et al. Selective targeting of NaV1.7 via inhibition of the CRMP2-Ubc9 interaction reduces pain in rodents. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abh1314.