PNAS：新型组合性疗法有望治疗多种人类癌症

2019年10月18日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中，来自马里兰大学医学院等机构的科学家们通过寻找杀灭癌细胞的新方法，鉴别出了一种能破坏癌细胞的新型通路，相关研究发现有望为目前市场上已有的抗癌药物更广泛的使用铺平道路。这些名为PARP的抑制剂目前已被FDA批准用来治疗携带BRCA基因突变的乳腺癌和卵巢癌患者。

图片来源：UMSOM

在一项概念论证研究中，研究人员表示，将PARP抑制剂同一种DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂相结合或能对非小细胞肺癌（与BRCA基因突变并无关联）实施两次打击，在小鼠模型和细胞系中进行的研究证实了这种药物组合的作用机制。DNMT抑制剂能诱发一种模拟癌细胞BRCA突变的效应，以便细胞能对PARP抑制剂的致死性效应产生反应，从而抑制肿瘤细胞DNA的损伤修复，从而诱发细胞死亡。

研究者Feyruz V. Rassool教授表示，当联合应用后，这些制剂会诱发相互作用，从而明显干扰癌细胞免于DNA损伤存活的能力，相关研究结果也能扩展PARP抑制剂的使用范围，使其不再局限于目前仅能治疗少数遗传性癌症。遗传两个正常BRCA基因的个体往往会被保护免于DNA损伤及其所诱发的健康细胞的癌变等过程，若仅遗传了一个BRCA突变，那么个体患乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的风险就会增加；此前研究人员通过研究发现，共享BRCA突变的肿瘤分子特性的肿瘤组织或会对PARP抑制剂药物产生反应，本文研究中，研究人员通过研究首次阐明，同时使用DNA甲基转移酶抑制剂药物就能够诱导细胞产生非突变所导致的BRCA表型或进行基因表达。

DNMT抑制剂能抑制DNA的甲基化作用，而DNA甲基化会诱发基因表达的改变从而明显干扰癌细胞的生长。目前FDA批准DNMT抑制剂用来治疗骨髓增生异常综合征，但其通常并不育PARP抑制剂相结合使用；研究者发现，DNMT抑制剂和PARP抑制剂结合能有效抑制癌细胞对放疗所引发的DNA损伤进行修复，此外研究者还揭示了这种药物组合的作用机制，他们发现了一种协同效应，药物结合后要比单独使用更加有效；当与放疗结合后研究人员甚至还能观察到更大的效应。

研究人员想通过对非小细胞肺癌患者进行早期临床试验来检测这种药物策略的效应，两年前研究者通过研究发现，这种药物组合能够干扰急性髓性白血病(AML)的癌细胞，目前研究人员在AML患者中正在检测这种组合性疗法的效用，早期研究结果表明，AML患者对药物组合的治疗具有良好的耐受性。

最后研究者E. Albert Reece指出，寻找一种新模式来攻击癌细胞让人非常激动，尤其是当研究者利用目前已经在市场上使用的药物时，这些药物已经经过大量研究来检测其效能和毒性作用了。后期研究人员还会继续深入探索重点致力于转化研究，他们希望能够开发出更多能治疗多种人类癌症的新型组合性疗法。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Rachel Abbotts, Michael J. Topper, Christopher Biondi, et al. DNA methyltransferase inhibitors induce a BRCAness phenotype that sensitizes NSCLC to PARP inhibitor and ionizing radiation, Proceedings of the National Academy of Sciences (2019). DOI:10.1073/pnas.1903765116