Science：出生后对神经回路缺陷进行较早的干预竟可延缓亨廷顿病发生

神经退行性疾病通常出现在中年或中年以后，即使是由怀孕时的基因突变引起的。亨廷顿病（HD）就是一个例子：它是由编码亨廷顿蛋白（Huntingtin, HTT）的基因突变引起的。作为一种支架蛋白，HTT因在细胞内和沿着神经元轴突运输多种分子方面的作用而广为人所知。尽管突变的HTT（mHTT）影响了大脑发育的最初阶段---影响了从神经元祖细胞的分裂到形成大脑皮层的神经元的迁移，但是大脑是如此善于补偿，以至于几十年后才会出现明显的疾病症状。神经心理学测试和神经影像学可以区分无症状的HD突变携带者，但仍然很难将早期分子缺陷与生命后期出现的功能障碍联系起来。然而，小鼠研究表明，无论是表达mHTT还是剔除野生型（WT）HTT，在出生后仅2至3周就足以使小鼠后来出现HD病理学的标志特征，这表明发育异常有助于这种疾病的产生。这促使人们提出这样的问题：在这些功能障碍刚出现时就加以抵制，是否可以防止后来的这种疾病产生。

鉴于认识到在表达mHTT的胚胎中观察到的变化影响到由神经元活动调控的过程，来自法国格勒诺布尔-阿尔卑斯大学的研究人员在一项新的研究中，假设这些变化应该伴随着皮层回路生理学的变化。他们随后试图校正这些早期的功能异常，看看这是否会推迟HD模型中与HD有关的病症的发生。相关研究结果发表在2022年9月23日的Science期刊上，论文标题为“Treating early postnatal circuit defect delays Huntington’s disease onset and pathology in mice”。

这些作者记录了HD小鼠模型在出生后头3周内的皮层神经元的电活动。他们发现，兴奋性神经元在出生后的第一周表现出兴奋性突触传递的短暂减少；它们比正常时更容易兴奋，树突分枝比正常时更短和更不复杂。在出生后第二周结束时，HD小鼠的大脑能够自行校正这些缺陷。他们接着研究了野生型HTT的剔除是否导致了这些缺陷（HD小鼠带有一个突变的等位基因和一个正常的等位基因，因此野生型HTT的剂量占了一半）。野生型HTT缺失的小鼠体内的皮层神经元显示出类似但更持久的缺陷，这表明失去野生型HTT是有害的，而且HD背景下的补偿机制需要HTT。

尽管HD小鼠的大脑在出生后第二周就将兴奋性传导恢复到正常水平，但是随后仍会患上这种疾病，这表明成体神经生理学的关键基础在出生后几天内就已经建立起来了。因此，这些作者试图在出生后的第一周校正谷氨酸能缺陷。他们用CX516---一种能增加可与谷氨酸结合的AMPA受体的反应性的安巴碱药物---治疗HD幼鼠，发现它能恢复HD幼鼠的树突分枝和感觉运动功能。这种出生后不久就进行的CX516治疗防止了HD小鼠出现他们在未接受治疗的成年小鼠身上观察到的感觉、运动和认知行为缺陷。另一方面，CX516对野生型小鼠有有害的影响：发育中的大脑似乎对过多或过少的突触活动很敏感。磁共振成像显示，成年HD小鼠的纹状体、皮层、海马和小脑的相对体积异常，但在接受CX516治疗的HD小鼠中，大脑形态正常。

刚出生不久对出生缺陷进行治疗可延迟成年时的HD产生。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abq5011。

综上所述，围产期神经回路活动的短暂减少或增加对大脑结构和功能的影响，可能在动物成年前不会变得明显。这项新研究的结果表明，对HD突变携带者的早期治疗可能能够改变这种疾病的进程。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Barbara Yael Braz et al. Treating early postnatal circuit defect delays Huntington’s disease onset and pathology in mice. Science, 2022, doi:10.1126/science.abq5011.