Commun Biol：基因C9orf72在肌萎缩性脊髓侧所硬化症和额颞叶痴呆发病过程中或扮演着关键角色

2021年7月4日 讯 /生物谷BIOON/ --肌萎缩性脊髓侧所硬化症（ALS，amyotrophic lateral sclerosis）和额颞叶痴呆（FTD，fronto-temporal dementia）最常见的遗传原因就是C9orf72基因内所发生六核苷酸的重复扩张，C9orf72基因的mRNA和蛋白水平下降往往存在于ALS和FTD患者中，但C9orf72基因所编码的蛋白在疾病发病过程中所扮演的角色，目前研究人员并不清楚。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s42003-021-02302-y

近日，一篇发表在国际杂志Communications Biology上题为“Reduced C9orf72 function leads to defective synaptic vesicle release and neuromuscular dysfunction in zebrafish”的研究报告中，来自加拿大魁北克大学蒙特利尔分校等机构的科学家们通过研究发现，ALS或会攻击大脑和脊髓中的运动神经元细胞，从而导致患者瘫痪；而重要基因C9orf72功能的缺失可能会影响患者机体运动神经元和肌肉之间的交流沟通。C9orf72的突变是ALS发生的主要遗传原因，C9orf72基因的突变包括六个DNA碱基(GGGGCC)的扩展，而这种扩展并不寻常，其通常从几个拷贝（健康人群机体中不超过20个）到1000多个拷贝。该基因突变会导致部分功能丧失，而且其是40%-50%ALS遗传性病例发生的主要原因，同时还与5%-10%无家族史的病例发病有关。

文章中，研究人员在遗传修饰的斑马鱼模型中C9orf72基因功能的丧失，他们注意到了模型所出现的与ALS相类似的症状，包括运动障碍、肌肉萎缩、运动神经元丧失和个体死亡等。此外该研究还揭示了C9orf72基因突变所引起的功能丧失对运动神经元和肌肉之间交流沟通的影响，这种突触功能障碍在所有患者机体中都能观察到，并会在运动神经元死亡之前发生。

稳定的斑马鱼C9orf72敲低品系的建立。

图片来源：Butti, Z., et al. Commun Biol 4, 792 (2021). doi：10.1038/s42003-021-02302-y

此外，研究者还揭示了C9orf72基因对蛋白质TDP-43（反式反应性DNA结合蛋白43）的作用，该蛋白在ALS发病过程中也扮演着关键角色。C9orf72基因或许会影响细胞中TDP-43蛋白的定位；在大约97%的ALS患者中，TDP-43蛋白会从患者机体细胞的细胞核中被剔除，从而在细胞质中会形成聚集物，而健康人群则在细胞核内会形成聚集物，为此研究人员就想进一步研究这两种蛋白质之间的潜在关联。

基于本文研究，目前研究人员开发了一种模型来帮助研究人员进行治疗性分子的检测，研究者旨在寻找一种药物来恢复神经元和肌肉之间的突触连接，这或许回导致产生一种治疗性靶点来纠正TDP-43蛋白的异常情况。综上，本文研究揭示了C9orf72基因在ALS/FTD发病机制中所扮演的重要角色，且该基因能帮助调节突触囊泡的释放和神经肌肉功能。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Butti, Z., Pan, Y.E., Giacomotto, J. et al. Reduced C9orf72 function leads to defective synaptic vesicle release and neuromuscular dysfunction in zebrafish. Commun Biol 4, 792 (2021). doi：10.1038/s42003-021-02302-y