Trends in Pharmacological Sciences重磅综述：小RNA靶向治疗癫痫的机遇和挑战
来源：生物谷 2021-06-02 13:39
2021年6月2日讯/生物谷/BIOON/---近日，爱尔兰皇家外科学院生理学和医学物理系的研究者在Trends in Pharmacological Sciences杂志上发表了题为"Opportunities and challenges for microRNA-targeting therapeutics for epilepsy"的文章。癫痫是一种
2021年6月2日讯/生物谷/BIOON/---近日，爱尔兰皇家外科学院生理学和医学物理系的研究者在Trends in Pharmacological Sciences杂志上发表了题为"Opportunities and challenges for microRNA-targeting therapeutics for epilepsy"的文章。癫痫是一种常见而严重的神经系统疾病，以反复自发性发作为特征。一线药物治疗包括通常针对离子通道和神经递质系统的小分子抗癫痫药物，但这些药物在30%的患者中失败，既不能阻止癫痫的发展，也不能阻止癫痫的进展。一个新兴的治疗靶点是microRNA(MiRNA)，这是一种对蛋白质集进行负面调节的非编码小RNA。它们的多靶向作用为某些类型的癫痫提供了独特的优势，这些癫痫具有复杂的潜在病理生理，如颞叶癫痫(TLE)。MiRNA可以被设计的反义寡核苷酸(ASO；例如，antimiRs)抑制。在这里，作者概述了基于miRNA的疗法的前景。在本文中，作者回顾了基于核酸的方法的设计考虑，以及开发治疗癫痫的miRNA靶向分子的挑战和下一步。
图片来源：https：//doi.org/10.1016/j.tips.2021.04.007
成熟的miRNA是通过多步骤过程产生的。MiRNAs最初转录为相对较大(可能超过1kb)的发夹结构，称为pri-miRNA。这个过程在细胞核中被酶Drosha裂解，产生一个6070核苷酸(nt)的茎环前期mirna，随后从细胞核运输到细胞质。Dicer酶识别pre-miRNA并切割茎环，留下一个不完美的~21 23-nt的miRNA双工体，每个末端都有一个~2-nt 3的突出部分。然后，将前miRNA双链热力学上不稳定的一端上传到Argonaute(AGO)蛋白内的结合袋中，形成RNA诱导沉默复合物(RISC)。然后，携带miRNA的RISC沿着mRNAs传输，寻找互补结合位点，一旦发现含有~7-8-nt种子匹配的mRNA靶标(通常在3'非翻译区(UTR)内)，就会触发靶标降解或翻译抑制。因此，miRNAs在调节细胞转录格局中起着关键作用。单个miRNA可能有几十个靶点，因此它们被视为限制细胞蛋白质"噪音"的网络分子。由于这种短种子的要求，单个miRNA有几十个甚至可能数百个潜在的目标。单个miRNA可以作用于几个不同的途径，或者一个mRNA靶点可能包含多个miRNA的位点，这可以增加负调控的强度。各种机制限制了潜在的靶点池，包括miRNAs和mRNA的细胞类型特异性表达和RNA区隔。值得注意的是，几个富含神经元的miRNAs集中在突触处，这使它们与参与树突形成和突触可塑性的mRNAs密切接触。交联技术使研究人员能够识别哪些miRNA与哪些mRNA靶标结合，从而了解它们是如何调节大脑中的关键功能的。这种方法和对miRNAs的功能研究已经证明了miRNAs的关键作用，包括胶质增生、神经炎症、离子通道功能、突触连接、髓鞘形成、神经元分化和神经元形态。
越来越多的证据表明，在癫痫和其他脑部疾病中，miRNA的分布是失调的，这增加了通过过度或低表达关键miRNAs来治疗疾病的前景。实验中的miRNAs过表达通常是使用双链合成的miRNA"模拟"分子来实现的。然而，这些小分子可以饱和miRNA途径，可以在通常不存在的细胞中引起miRNA的异常表达，并且在体内输送到大脑时与毒性和死亡率有关。因此，这种方法在基于miRNA的疗法的开发中受到的关注较少。一个潜在的解决方案可能是使用基因治疗载体，以一种更受控制和空间限制的方式将miRNAs输送到大脑中特定的靶向细胞类型。
操纵miRNA的关键实验工具
图片来源：https：//doi.org/10.1016/j.tips.2021.04.007
本综述总结了为什么抗药性癫痫需要新靶点以及miRNAs的潜在适宜性的关键论点。针对miRNAs的AntimiR靶向在耐药癫痫的啮齿动物模型中具有有效和持久的抗癫痫作用，甚至具有改善疾病的作用。然而，使用抗核糖核酸抑制剂治疗患者将需要侵入性程序或配方方面的进展，以及由于难以预测miRNA抑制的靶外效应而产生的其他与安全相关的风险。
ASO的成功开发可能会鼓励更多的公司探索miRNA等目标。还有大量的工作要做，以确定(I)抗iR设计和大脑主干化学的安全性，(Ii)年龄和性别等因素是否会影响疗效，以及(Iii)给药途径和作用持续时间的优化。最后，miRNA靶向方法是否也适用于其他形式的癫痫，包括遗传性癫痫？通过靶向miRNA，隔离剩余的功能转录本，应该可以上调由于突变导致的单倍体不足患者中的任何蛋白质。事实上，某些罕见癫痫的ASO正在开发中。这种方法足够灵活，可以用于任何遗传性癫痫。已知的与特定转录本结合的miRNA可以被识别，然后单个或组合的抗miRNA可以被递送来去抑制剩余的功能拷贝，从而补偿单倍体的不足。总而言之，miRNAs代表了一大类分子，可以用ASOS作为靶点，并有可能成为未来治疗癫痫和其他复杂和慢性脑部疾病的药物。（生物谷 Bioon.com）
参考资料
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