Cell：科学家在特殊蛋白复合体中识别出了激活核因子κB所需的关键药物靶点

核因子κB（Nuclear factor κB，NF-κB）在多种人类疾病发生过程中扮演着重要角色，包括循环脂多糖（LPSs）在内的多种炎性信号能通过特殊受体来激活NF-κB的表达。近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Positive selection CRISPR screens reveal a druggable pocket in an oligosaccharyltransferase required for inflammatory signaling to NF-κB”的研究报告中，来自Dana-Farber癌症研究所等机构的科学家们通过研究有望帮助开发出新型靶向性疗法来抑制NF-κB的激活。

研究者表示，NF-κB是一种在人类多种自身免疫性疾病、炎性疾病和癌症中扮演重要角色的转录因子；本文研究中，研究者追踪了NF-κB的激活机制，从而识别出了一种关键的易感位点，NF-κB能被结合到细胞表面受体TLR4的循环脂多糖所激活，利用CRISPR/Cas9进行研究后，研究人员发现，这种LPS受体TLR4依赖于OST-A才能正常发挥功能，OST-A是一种寡糖转移酶复合体，OST复合体能被名为NGI-1的化合物所抑制，但其发挥作用背后的分子机制，目前研究人员并不清楚。

科学家在特殊蛋白复合体中识别出了激活核因子κB所需的关键药物靶点

图片来源：Cell (2024). DOI:10.1016/j.cell.2024.03.022

通过进行CRISPR筛选并利用低温电镜技术进行研究后，研究人员发现，NGI-1能在复合体的催化亚单位STT3A上与OST-A结合，在那里，NGI-1能促使复合体处于一种失活状态，并组织TLR4到达细胞表面，从而就能预防NF-κB的激活。开发能抑制STT3A的制剂或许就代表了一种新型有潜力的策略来阻断NF-κB的激活从而对LPS产生反应；NF-κB常常会参与到包括自身免疫性疾病、炎性疾病和癌症等一系列人类疾病中，这或许就表明，这一方法具有广泛的实用性。

综上，本文研究结果为开发STT3A特异性抑制剂提供了基本的原理和初步步骤，同时还阐明了同时进行基于碱基的编辑器和结构学研究在定义药物作用机制方面的潜力。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Benjamin L. Lampson，Ana S. Ramίrez，Marta Baro, et al. Positive selection CRISPR screens reveal a druggable pocket in an oligosaccharyltransferase required for inflammatory signaling to NF-κB, Cell (2024). DOI:10.1016/j.cell.2024.03.022