Mol Psych：科学家详细揭示了一种特殊蛋白参与年龄相关的大脑功能异常过程的分子机制

海马体是大脑中负责记忆功能的区域，其功能输出依赖于个体在一生中调节突触可塑性的高度协调的细胞和分子过程，这种可塑性的结构需求和参与这一调节过程的分子事件，目前研究人员尚不清楚。包括组织金属蛋白酶抑制剂-2（TIMP2）在内的特定分子往往与海马体的可塑性过程有关，这一作用会随着机体大脑的衰老而减少，因为其表达常常会发生丢失。近日，一篇发表在国际杂志Molecular Psychiatry上题为“Neuronal TIMP2 regulates hippocampus-dependent plasticity and extracellular matrix complexity”的研究报告中，来自西奈山医院等机构的科学家们通过对调节海马体可塑性和功能的关键蛋白的机制进行了深入研究后，获得了一些非常有价值的见解，海马体是大脑中参与记忆和学习过程的关键大脑区域，其会随着机体衰老而发生功能的不断下降。这一研究结果或有望帮助更好地理解名为TIMP2的蛋白如何在诸如阿尔兹海默病等年龄相关的疾病中被潜在靶向作用，进而帮助恢复大脑中受影响的分子过程。

众所周知，机体衰老是包括阿尔兹海默病在内的多种神经变性疾病的首要风险因素，此前研究人员发现，在年轻人机体血液中较为丰富的特殊蛋白（包括TIMP2）或许能被用来恢复年老动物的大脑功能，而这一过程是通过影响年老动物大脑中海马体的可塑性（与记忆相关的神经过程的灵活性）实现的。尽管取得了这一重要的研究发现，但研究人员仍然并不是非常清楚在分子水平上TIMP2是如何调节海马体的可塑性的。

科学家详细揭示了一种特殊蛋白参与年龄相关的大脑功能异常过程的分子机制。

图片来源：Molecular Psychiatry (2023). DOI:10.1038/s41380-023-02296-5

研究者Joseph Castellano博士说道，在这项最新研究中，我们详细描述了一种涉及这种蛋白质的分子关联，该蛋白能将可塑性过程（包括成年机体中新神经元的产生）与海马体微环境的结构性质（研究人员称之为细胞外基质）联系起来。TIMP2能通过细胞外基质的组分调节微环境的灵活性从而来控制这些过程，研究调节细胞外基质的途径或许对于设计治疗可塑性被影响的疾病的新型疗法非常重要。这项研究中，研究人员使用了一种突变的小鼠模型来模拟血液和海马体中TIMP2水平的下降，这种情况已知会随着机体衰老而发生；研究人员还开发了一种模型，其能帮助研究者专门靶向作用并能够剔除海马体中神经元所表达的TIMP2池，这些模型能与RNA测序、共聚焦成像、超分辨率显微镜和行为研究相结合，并促使科学家们更为详细地分析TIMP2对可塑性的调节过程和机制。

研究者认为，TIMP2的缺失会导致海马体中细胞外基质的积累，并伴随着可塑性过程的减少，包括成体神经元的产生、突触完整性和记忆等；细胞外基质是许多大分子组成的网络，其构成了细胞之间的结构微环境。研究人员利用一种能运输到海马体的酶类直接靶向作用这种表型，这种酶类会影响细胞外基质，而且通常在TIMP2减少的情况下，受损的可塑性过程也会得到恢复；这一研究发现对于从根本上理解参与记忆发生的大脑区域的可塑性如何在结构水平上被调节至关重要。

这些研究发现或许表明，靶向作用调节细胞外基质的过程或许是设计新方法来改善大脑可塑性的重要方向，下一步研究人员将会继续深入研究探索TIMP2意外能调节细胞外基质的分子。综上，本文研究中，研究人员定义了一种新型机制，即海马体依赖性的功能或许会被TIMP2及其与细胞外基质的相互作用所调节，从而调节与突触可塑性相关的多种过程。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Ferreira, A.C., Hemmer, B.M., Philippi, S.M. et al. Neuronal TIMP2 regulates hippocampus-dependent plasticity and extracellular matrix complexity. Mol Psychiatry (2023). doi：10.1038/s41380-023-02296-5