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解读近期科学家们在人类炎性肠病研究领域取得的新进展!

来源:生物谷原创 2024-09-29 12:45

机体锰缺乏或会加剧人类炎性肠病的进展、抗生素使用增加机体炎性肠病风险背后的分子机制、人类帕金森疾病和炎性肠病之间的神秘遗传关联

本文中,小编整理了近期科学家们发表的多篇重要研究成果,共同解读他们在人类炎性肠病研究领域取得的新进展,分享给大家!

【1】Nat Commun:机体锰缺乏或会加剧人类炎性肠病的进展

doi:10.1038/s41467-024-49049-8

金属离子转运体SLC39A8与机体的生理学特征和疾病发生相关,包括血锰(Mn,manganese)水平和炎性肠病(IBD),SLC39A8控制Mn稳态和上皮完整性背后的机制,目前研究人员并不清楚。近日,一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“The manganese transporter SLC39A8 links alkaline ceramidase 1 to inflammatory bowel disease”的研究报告中,来自密歇根大学等机构的科学家们通过研究揭示了锰缺乏和机体炎性肠病之间的关联,结果发现,低水平的微量营养素或能加速机体肠道损伤和炎症发生。

机体锰缺乏或会加剧人类炎性肠病的进展

图片来源:Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-49049-8

文章中,研究人员重点分析了锰转运蛋白SLC39A8的遗传变异,其会影响体内锰的水平,携带SLC39A8遗传突变(或ZIP8)的个体会发生锰缺乏,本文研究和此前研究结果都表明,锰缺乏与机体患克罗恩病和溃疡性结肠炎的炎性肠病有关。研究者Young-Ah Seo博士说道,我们的研究揭示了锰转运蛋白SLC39A8在维持机体健康的锰水平和肠道健康方面扮演着重要角色,同时也为治疗与锰失衡相关的炎性肠病患者提供了新的治疗线索和见解。

锰对于机体多种生理学功能非常重要,包括免疫反应、骨形成和碳水化合物代谢等,这种存在于机体、食物和其它矿物质中的矿物质在基于植物的食物中也非常丰富,比如全谷类、豆类、大米、坚果和蔬菜等,然而如今基于动物的食物(包括肉类、鱼类、家禽类、蛋类和乳制品类等)则缺乏足够水平的锰。本文研究引用的证据表明,在过去15年里,包括美国在内的发达国家的人群中的饮食锰摄入量下降了40%以上。这种减少和缺乏或许与肠道疾病的增加有关,而锰缺乏或许会削弱肠道的上皮屏障功能,从而导致疾病发生。

【2】Sci Adv:揭示抗生素使用增加机体炎性肠病风险背后的分子机制

doi:10.1126/sciadv.adp4119

抗生素的使用是机体炎性肠病发生的一个风险因素,炎性肠病的主要特征表现为粘液层受损,无法将肠道上皮组织与微生物群落分开。近日,一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Antibiotics damage the colonic mucus barrier in a microbiota-independent manner”的研究报告中,来自巴伊兰大学等机构的科学家们通过研究揭开了抗生素的使用如何增加机体炎性肠病风险的关键见解。

研究者指出,抗生素能干预肠道中的保护性粘膜组织,这一研究发现或能重塑研究人员对抗生素作用及炎性肠病发生的理解;炎性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎,其在全球影响着大约1%的人群健康,这种疾病的主要特征表现为作为肠道微生物组和免疫系统之间的关键屏障的粘膜层会发生侵蚀。尽管科学家们进行了大量研究,但目前他们并不清楚炎性肠病的病因,然而,此前研究揭示了抗生素使用和机体炎性肠病风险增加的关联。

这项研究中,研究人员为揭示其二者之间的关联提供了新的线索,Bel博士说道,我们发现,抗生素的使用实际上会损伤将肠道免疫系统与微生物组分开的保护性粘膜层组织,无论是口服还是通过注射,抗生素都会破坏这一重要的粘膜层,从而促进细菌渗透并增加肠道炎症的风险。利用诸如RNA测序、机器学习和粘膜分泌测定等先进技术,研究人员利用小鼠模型进行研究分析了抗生素的影响效应,他们发现,抗生素能阻碍保护性粘膜的分泌,从而导致细菌浸润、系统性的细菌抗原复制和溃疡的发生,而这些表现都是炎性肠病的主要特征。

【3】突破性发现!Genome Med:人类帕金森疾病和炎性肠病之间的神秘遗传关联

doi:10.1186/s13073-024-01335-2

炎性肠病(IBD)和帕金森疾病(PD)是两种慢性病,其具有共同的病理生理学过程,LRRK2在这两种疾病的发生过程中都扮演着重要角色。近日,一篇发表在国际杂志Genome Medicine上题为“The landscape of rare genetic variation associated with inflammatory bowel disease and Parkinson’s disease comorbidity”的研究报告中,来自西奈山Icahn医学院等机构的科学家们通过研究识别出了帕金森疾病和炎性肠病之间的遗传关联,也为开发双病同治的创新疗法铺平了道路。

文章中,研究人员利用先进的基因组分析技术调查了炎性肠病和帕金森疾病之间的遗传重叠,他们指出,LRRK2基因的突变是连接这两种疾病的共同因素。同时,研究人员还识别出了在经历炎性肠病和帕金森疾病患者机体中很有可能会受到影响的新型基因。

科学家识别出人类帕金森疾病和炎性肠病之间的神秘遗传关联

图片来源:Genome Medicine (2024). DOI:10.1186/s13073-024-01335-2

研究者Kars解释道,我们发现,这两种基因都是由某些共同的遗传因素所引起,包括LRRK2基因的突变和其它此前未知的基因,这或许就会极大地改变治疗这些疾病的方法,从而也能帮助开发同时针对这两种疾病的新型疗法。

【4】Am J Pathol:一种潜在通路或有望帮助开发治疗人类炎性肠病和其它炎性疾病的新型疗法

doi:10.1016/j.ajpath.2024.05.012

两岐双岐杆菌(Bifidobacterium bifidum)菌株BB1会引起肠道上皮紧密连接屏障的菌株特异性增强效应,肿瘤坏死因子α(TNF-α)能诱导肠道上皮紧密连接屏障的通透性增加,从而促进肠道炎症发生。

近日,一篇发表在国际杂志The American Journal of Pathology上题为“Bifidobacterium bifidum Strain BB1 Inhibits Tumor Necrosis Factor-α-Induced Increase in Intestinal Epithelial Tight Junction Permeability via Toll-Like Receptor-2/Toll-Like Receptor-6 Receptor Complex-Dependent Stimulation of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ and Suppression of NF-κB p65”的研究报告中,来自宾州州立大学医学院等机构的科学家们通过研究发现,BB1能增强肠道屏障的功能,还能保护机体抵御肠道内细菌和多种有害物质的渗透影响。相关研究结果或能帮助开发新型、靶向性的天然益生菌疗法从而治疗人类炎性肠病和其它炎性疾病,比如脂肪肝或酒精性肝病,这些疾病往往与肠道屏障渗漏和紊乱有关。

医学博士Thomas Y. Ma解释道,目前我们迫切需要开发出无毒性、对患者友好的天然产品(比如益生菌等)来治疗炎性肠病和其它与肠道渗漏相关的炎性疾病;本文研究结果表明,BB1就是这样一种精确的益生菌,其具有独特的生物学活性,能最大限度地增强机体肠道屏障的功能并保护机体抵御炎症的激活。活动性炎性肠病患者机体的促炎性细胞因子水平往往会升高,包括TNF-α和IL1β,炎性肠病患者机体的肠道组织、血清和粪便中TNF-α的水平会显著升高,而升高的TNF-α水平也会导致肠道紧密连接屏障通透性的增加。

【5】超级食物新发现!IJMS:紫甘蓝汁能帮助改善机体肠道健康并预防或治疗人类炎性肠病

doi:10.3390/ijms25010539

肠道微生物在炎性肠病发生过程中扮演着关键角色,且能通过微生物所衍生的代谢产物来潜在预防炎性肠病发生,这也使其成为了一种非常有前景的治疗手段。近日,一篇发表在国际杂志International Journal of Molecular Sciences上题为“Red Cabbage Juice-Mediated Gut Microbiota Modulation Improves Intestinal Epithelial Homeostasis and Ameliorates Colitis”的研究报告中,来自美国内布拉斯加林肯大学等机构的科学家们通过研究发现,长期用于传统医学的紫甘蓝(red cabbage)汁液或能减缓炎症相关的消化系统健康状况,比如小鼠的炎性肠病等,为饱受克罗恩病与溃疡性结肠炎折磨的患者点亮了曙光。

研究者指出,紫甘蓝汁液介导的肠道微生物调节或能改善肠道上皮组织的稳态,并能减缓结肠炎的发生。炎性肠病的主要特征是消化道的慢性炎症,主要的疾病症状包括急性腹痛、体重减轻、贫血和腹泻等,在极端情况下,如果没有得到及时治疗,炎性肠病还会增加机体的死亡风险。这项研究中,研究人员在保健营养品领域开辟了新的研究天地,即天然食品的药物作用——调节机体肠道菌群并减缓炎症相关的疾病发生,比如炎性肠病。

如今他们发现,紫蓝甘汁(Red cabbage juice)含有多种生物活性化合物,并能改善小鼠的肠道健康且能减缓炎性肠病的相关症状。研究者Rachagani说道,紫甘蓝汁能通过增加有益细菌的丰度来改变肠道菌群的组成,从而增加短链脂肪酸和其它细菌衍生的代谢产物的产生,减缓炎症表现。肠道菌群的这些改变往往与机体肠道屏障功能改善有关,同时也与结肠修复的增强和机体的抗氧化效应相关,最终就能减轻机体的肠道损伤和结肠炎症的发生。

【6】Cell Host & Micro:纤维、基因和肠道微生物组?科学家揭示人类炎性肠病的潜在诱发因子

doi:10.1016/j.chom.2024.03.001

腹痛、腹泻、体重减轻,这些炎性肠病(IBD)的症状可能会给机体带来一定的破坏性并让机体衰弱。如今尽管科学家们已经阐明了炎性肠病存在一定的遗传成分,但并不是每个有疾病家族史的个体都会患上这种疾病,迄今为止,研究人员在很大程度上并不清楚引起克罗恩病和溃疡性结肠炎(统称为炎性肠病)的环境诱发因素。

近日,一篇发表在国际杂志Cell Host & Microbe上题为“Opposing diet, microbiome, and metabolite mechanisms regulate inflammatory bowel disease in a genetically susceptible host”的研究报告中,来自密歇根大学医学院等机构的研究人员通过研究发现了饮食、基因和肠道微生物之间复杂的相互作用,为解开IBD的发病之谜提供了崭新视角。这一最新研究建立在此前的研究基础之上,即低纤维饮食或会导致降解粘液的细菌不断增殖,这种细菌能通过摄入肠道粘膜内层进而繁殖。

科学家揭示人类炎性肠病的潜在诱发因子

图片来源:Cell Host & Microbe (2024). DOI:10.1016/j.chom.2024.03.001

对于某些个体而言,特别是那些白介素-10(IL-10)或其受体基因存在缺陷的婴幼儿和儿童,早发性炎性肠病的发生几率显著增加。为更深入剖析这一遗传关联,研究者选择了具有相似免疫异常的小鼠模型进行细致探究。尽管这些小鼠中部分会自发出现肠道炎症,但炎症程度各异,且在特定细菌存在和低纤维饮食的共同作用下,病情往往会进一步恶化。有趣的是,出生时肠道无菌的小鼠并未表现出患病迹象,暗示了微生物在IBD发病中的关键角色。

【7】JCI Insight:识别出有望治疗人类炎性肠病和结肠炎诱导的结直肠癌的潜在治疗性靶点

doi:10.1172/jci.insight.170428

肠道炎症会诱发某种恶性循环,这种情况会扰乱食物、消化酸、微生物和免疫系统之间的敏感关系,从而进一步促进炎症发生,有时甚至会最终导致肿瘤的生长;近日,一篇发表在国际杂志JCI Insight上题为“Farnesoid X receptor mediates macrophage-intrinsic responses to suppress colitis-induced colon cancer progression”的研究报告中,来自威斯康星大学麦迪逊分校等机构的科学家们通过研究识别出了一种开发新型疗法非常有希望的新型靶点,其或有望帮助治疗遭受炎性肠病和相关结直肠癌全球数百万名患者。

文章中,研究人员揭开了一种蛋白质此前未知的功能,这种蛋白质对于机体肠道健康非常重要,且参与到了结肠炎(一种严重的慢性炎性肠病)的发生过程中。结肠炎本身就是一种让人衰弱的疾病,其也与结直肠癌风险增加有关,本文研究发现表明,这种蛋白质或许能作为未来开发结肠炎疗法的一种非常有希望的靶点。

这种蛋白质称之为法尼醇X受体(FXR,farnesoid X receptor),其能帮助控制消化脂质的胆汁酸的产生,FXR能和胆汁酸协同工作,在维持机体健康肠道上扮演着多种关键角色;其能帮助平衡机体肠道菌群,促进健康的肠道内壁,并影响巨噬细胞从而促使其在机体消化系统中巡逻,帮助抵御我们所摄入食物中潜在的病原体。

【8】npj Regenerative Med:科学家有望利用基于干细胞的疗法来治疗人类克罗恩病

doi:10.1038/s41536-024-00347-1

间充质干细胞(MSCs,mesenchymal stem cells)能作为克罗恩病的新型疗法,然而,其作用机制目前研究人员并不清楚,尤其是在疾病相关的慢性炎症模型中。近日,一篇发表在国际杂志npj Regenerative Medicine上题为“MSCs mediate long-term efficacy in a Crohn's disease model by sustained anti-inflammatory macrophage programming via efferocytosis”的研究报告中,来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究开发出的治疗克罗恩病的干细胞疗法在小鼠研究中展现出了巨大希望。

科学家有望利用基于干细胞的疗法来治疗人类克罗恩病

图片来源:npj Regenerative Medicine (2024). DOI:10.1038/s41536-024-00347-1

文章中,研究者发现,人类骨髓衍生的间充质干细胞(hMSCs)或能帮助治愈肠道内壁并促进积极的免疫反应,这些影响是研究人员在施用干细胞后早期注意到的,并且在没有活的hMSCs存在时影响会持续存在。克罗恩病是一种能引起机体胃肠道慢性炎症的炎性肠病,其被认为由人体免疫系统对肠道微生物和环境因素的不适当反应所引起,这种疾病在美国影响着100多万人的健康,其会导致严重致残的并发症,比如瘘管、狭窄和脓肿等,患者可能需要住院治疗和手术。

研究者Maneesh Dave说道,克罗恩病会严重影响患者的生活质量,这种疾病的现有治疗手段能利用免疫抑制性药物来缓解常见的疾病症状并促使肠道组织愈合。然而,仅有一小部分患者能实现治愈并长期处于疾病缓解状态,此外,这些药物的使用与机体不良的后果有关,比如严重感染和恶性肿瘤发生,因此目前研究人员需要一种新型疗法在治疗克罗恩病的过程以最小的副作用来诱导疾病持续缓解。

【9】Sci Immunol:新研究揭示维多珠单抗治疗溃疡性结肠炎的新机制!它通过靶向肠道相关淋巴组织阻止B细胞和T细胞进入

doi:10.1126/sciimmunol.adg7549

单克隆抗体(简称单抗)已成为抗击癌症、传染病和自身免疫性疾病不可或缺的药物。但是,在此之前,一种针对溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)开发的主要单抗的作用机制却一直难以捉摸。这种抗体称为维多珠单抗(vedolizumab, VDZ),其处方药的品牌名称为Entyvio,已于2014年5月20日获得美国食品药品管理局(FDA)的批准。2014年5 月 27 日,该药获得了欧盟委员会的绿灯,2014年5 月 28 日在日本也获得了绿灯。它是武田药品公司开发的产品。尽管VDZ是一种一线药物,并已在世界各地成功开处方,但其更广泛的作用机制仍不清楚。这种药物通过与它旨在靶向的细胞部位结合而起作用,但免疫学家怀疑这种药物的强大活性还有其他原因。究竟是什么原因,这需要一项由患者、医生和跨学科科学家团队参与的全面研究。

在一项新的研究中,西奈山伊坎医学院的Pablo Canales-Herrerias博士及其研究团队指出深入、全面地了解这种药物的作用原理至关重要。在研究开始时,Canales-Herrerias团队就已知道VDZ会作用于α4β7整合素,这是一种跨膜粘附分子。他们还知道,当这种药物与它的靶点相互作用时,溃疡性结肠炎就会得到控制。为了进一步了解 VDZ 的活性,Canales-Herrerias团队与全球科学家团队一起协助开展研究,帮助揭示 VDZ 的基本作用机制。相关研究结果近期发表在Science Immunology期刊上,论文标题为“Gut-associated lymphoid tissue attrition associates with response to anti-α4β7 therapy in ulcerative colitis”。Canales-Herrerias在这篇论文中写道,“尽管VDZ是治疗溃疡性结肠炎的一线药物,但我们对其作用机制的理解仍然不够精确。VDZ抑制促炎T细胞向肠道效应位点迁移的主要假设尚未得到证实。”

为了揭示成功的单抗药物活性背后的精确分子活动,Canales-Herrerias及其同事们分析了接受VDZ治疗的溃疡性结肠炎患者的肠道活检组织和外周血。有趣而令人惊讶的是,他们发现 VDZ 还能靶向肠道相关淋巴组织(gut-associated lymphoid tissue, GALT)。他们通过一条重要线索了解到这一点:经 VDZ 治疗的患者肠道组织中的初始 B 细胞和初始 T 细胞减少,循环中的β7+肠道归巢浆母细胞(gut-homing plasmablast)减少。

【10】EHJ:炎性肠病或会增加机体发生心力衰竭的风险

doi:10.1093/eurheartj/ehae338

机体炎症和免疫反应的失调与心力衰竭(HF,heart failure)的发病机制有关,但是即使炎症是炎性肠病(IBD)发生的先决条件,研究人员对于炎性肠病患者心力衰竭风险的研究仍然很少。近日,一篇发表在国际杂志European Heart Journal上题为“Risk of heart failure in inflammatory bowel disease: a Swedish population-based study”的研究报告中,来自瑞典卡罗琳学院等机构的科学家们通过研究进行一项综合登记研究发现,炎性肠病或与个体诊断后20年内心力衰竭风险略有增加相关。

作为ESPRESSO研究计划的一部分,研究人员分析了8万多名炎性肠病(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎和未分类的炎性肠病)患者发生心力衰竭的风险,并将其与40万名普通人群进行比较。研究结果表明,炎性肠病患者在诊断后20年内发生心力衰竭的风险会增加19%,这相当于在20年中每130名炎性肠病患者中就有1例额外的心力衰竭病例,而且无论炎性肠病的类型如何,其发生心力衰竭的风险都有所增加,此外,老年患者、教育程度较低的患者以及诊断为炎性肠病时已患有心血管相关疾病的患者发生心力衰竭的风险最高。

研究者Jiangwei Sun说道,卫生保健提供者和患者都应该意识到这种增加的风险,因此对于人群心血管健康的适当监测就显得尤为重要了;我们希望相关研究结果能提高卫生健康工作者对炎性肠病患者心力衰竭风险增加的认识,并有助于制定炎性肠病患者心血管疾病管理的新指南。随后研究人员还分析了炎性肠病患者与未患炎性肠病的兄弟姐妹之间发生心力衰竭的风险,在这些兄弟姐妹的分析中,其发生心力衰竭的风险相对较低(低10%),这或许就表明,遗传和家庭中共享的早期环境因素或许发挥着重要作用。(生物谷Bioon.com)

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