多篇文章聚焦近年来科学家们在溶瘤病毒研究领域的重要成果！

本文中，小编整理了多篇文章，共同聚焦近年来科学家们在溶瘤病毒研究领域取得的新成果，分享给大家！

图片来源：Frontiers

【1】Science子刊：溶瘤病毒和CAR-T细胞疗法联手可有效根除实体瘤

doi：10.1126/scitranslmed.aaz1863

在一项新的研究中，来自美国希望之城的研究人员将两种强效的免疫疗法---溶瘤病毒（oncolytic virus）和嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法---结合起来，成功地靶向和根除单独用CAR-T细胞疗法很难治疗的实体瘤。相关研究结果发表在Science Translational Medicine期刊上。

在这项可能导致对难治性实体瘤患者进行临床试验的临床前研究中，这些研究人员通过对溶瘤病毒进行基因改造，使之进入肿瘤细胞，并诱导它们在肿瘤细胞表面上表达CD19蛋白。然后，他们能够使用靶向CD19的CAR-T细胞来识别和攻击这些实体瘤。CD19 CAR-T细胞疗法已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗某些类型的血液癌症，即B细胞淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病。这项新的研究可能会扩大CD19 CAR-T细胞的使用范围，用于治疗可能患有任何实体瘤的患者。

【2】Nat Commun：溶瘤病毒表达的I型干扰素会促进CAR-T细胞凋亡

doi：10.1038/s41467-020-17011-z

在一项新的研究中，来自美国梅奥诊所等研究机构的研究人员推测溶瘤病毒，尤其是VSVmIFNβ，具有激活促炎级联反应以改变肿瘤的细胞因子和趋化因子谱（chemokine profile）的内在特性，此外还具有经改造后可表达治疗性基因的可编程特性。这些特性将共同促进CAR-T细胞迁移到肿瘤中，并降低它们遭受的负调节。与这一假设相一致的是，VSV对肿瘤的感染产生了富含CXCL10和CCL5的趋化因子谱，据预测这将非常有利于招募过继转移性的CAR-T细胞。

然而，在利用EGFRvIII第三代CAR-T细胞治疗具有完全免疫能力的小鼠B16EGFRvIII肿瘤模型的过程中，他们发现了一个意想不到的拮抗机制，即VSVmIFNβ对肿瘤的感染与CAR-T细胞的严重受损相关。CAR-T细胞损失的大小与肿瘤中I型IFN的浓度成正比，而且在淋巴细胞剔除或自然杀伤细胞（NK）剔除的情况下，不表达I型IFN受体（IFNAR1）的CAR-T细胞对溶瘤病毒引起的这种损失大体上产生抵抗力。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上。

【3】Nat Commun：开发表达PD-L1抑制剂的工程溶瘤病毒激活肿瘤新抗原特异性T细胞反应

doi：10.1038/s41467-020-15229-5

溶瘤病毒为激活肿瘤特异性T细胞反应提供了一种原位免疫接种方法。但是，PD-L1在肿瘤细胞和免疫细胞上表达的上调导致了肿瘤对溶瘤免疫治疗的抵抗性。近日，来自南加州大学的Si-Yi Chen联合美国生命测序有限公司和北京波莫纳生物技术公司在Nature Communications上发文，报道了一种利用共表达PD-L1抑制剂和GM-CSF的工程溶瘤病毒激活肿瘤新抗原特异性T细胞免疫反应的新方法。

在该研究中，研究人员发现溶瘤病毒能够分泌PD-L1抑制剂，系统地结合和抑制肿瘤细胞和免疫细胞上的PD-L1；重要的是，瘤内注射溶瘤病毒克服了PD-L1在启动和效应阶段的免疫抑制作用，激发了T细胞对来自突变的显性和亚显性新抗原表位的系统反应，并导致了对病毒注射和远处肿瘤的有效抑制。

【4】Science子刊：瘤内注射编码IL-7和IL-12的溶瘤病毒可增加免疫检查点抑制剂的抗肿瘤疗效

doi：10.1126/scitranslmed.aax7992

诸如溶瘤牛痘病毒之类的溶瘤病毒是一种能够杀死癌细胞的病毒。近年来，随着癌症领域朝着利用基于生物和免疫的方法对抗癌症的方向发展，溶瘤病毒受到了越来越多的关注。肿瘤微环境中的免疫状态是确定免疫疗法抗肿瘤有效性的关键指标。已有数据支持肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)的激活和增殖在提高利用免疫疗法给实体肿瘤患者带来的治疗益处中的作用。

在一项新的研究中，为了进一步提高溶瘤病毒的抗癌潜力，来自日本鸟取大学和安斯泰来制药公司（Astellas Pharma Inc.）的研究人员对溶瘤牛痘病毒进行基因改造，使得它们递送两种细胞因子--- IL-7和IL-12，以帮助刺激抗肿瘤免疫反应。相关研究结果发表在Science Translational Medicine期刊上，Nakao及其研究团队发现将编码IL-7和IL-12的肿瘤选择性溶瘤牛痘病毒（oncolyticvaccinia virus）瘤内注射到具有免疫活性的荷瘤小鼠中可激活之前免疫原性较差的肿瘤中的炎性免疫状态，甚至导致肿瘤完全消退，即便是针对在远处堆积的肿瘤，也是如此。

【5】Immunity：表达瘦素的溶瘤病毒促进T细胞清除肿瘤，有望开发出新的癌症免疫疗法

doi：10.1016/j.immuni.2019.07.003

在一种截然不同的抗肿瘤方法中，新兴的溶瘤病毒疗法（oncolytic virotherapy）领域使用活病毒感染并消灭肿瘤，同时让非癌细胞不受伤害。溶瘤病毒可以通过多种机制加快肿瘤清除，这些机制包括直接裂解受感染的肿瘤细胞；刺激增强的局部和全身免疫反应；调节肿瘤微环境；提供病毒编码的分泌性免疫调节蛋白。几种溶瘤病毒在临床前试验中显示出了希望，而且一种基于单纯疱疹病毒（HSV）的治疗方法已获得美国食品药品管理局（FDA）的批准用于治疗晚期黑色素瘤。但是，大多数溶瘤病毒疗法单独使用时不会产生持久反应。在一项新的研究中，为了在恶劣的肿瘤微环境中维持抗肿瘤T细胞，来自美国匹兹堡大学的研究人员巧妙地选择了细胞因子瘦素（leptin）来重编程T细胞代谢。相关研究结果发表在Immunity期刊上。

已知瘦素在人体代谢和肥胖中起主要作用，但这种蛋白在很大程度上已被肿瘤免疫学家忽略。利用瘦素受体在T细胞中的稳态表达以及在肿瘤浸润T细胞中的上调表达，这些研究人员首次证实外源性瘦素体外孵育可增强T细胞代谢和增殖。将溶瘤牛痘病毒（VACV，一种溶瘤病毒）直接注射到小鼠肿瘤中实现瘦素局部递送，就可改善T细胞到肿瘤中的招募和提高T细胞线粒体含量。

图片来源：Wikimedia

【6】JCO：临床I期表明溶瘤病毒可显著延长脑瘤患者生存期

doi：10.1200/JCO.2017.75.8219

DNX-2401（Delta-24-RGD； tasadenoturev）是一种肿瘤选择性的具有复制能力的溶瘤腺病毒。临床前研究证实了它的抗肿瘤疗效，但是它的疗效和作用机制尚未在患者中进行过评估。

如今，来自美国、西班牙和荷兰的研究人员利用DNX-2401在37名复发性恶性胶质瘤患者中开展了一项剂量递增的具有生物学终点的I期临床试验。这些患者接受单次瘤内注射，将DNX-2401注射到活检确诊的复发性肿瘤中以评估8个剂量水平的安全性和疗效（A组）。为了研究DNX-2401的作用机制，第二组患者（B组）通过永久植入导管进行瘤内注射，14天后接受整块切除来获得治疗后标本，相关研究结果发表在Journal of Clinical Oncology期刊上。

【7】Nature深度综述：溶瘤病毒能怎样协助免疫疗法？

肿瘤免疫疗法在近年来取得了一系列进展，改变了许多癌症的治疗格局。但与此同时，肿瘤免疫疗法也暴露出了作用人群不够广泛等瓶颈，限制了它的应用。为了让其发挥出更大的潜力，研发人员们正在为它寻找帮手，形成更为有效的组合疗法。而在诸多潜在的好帮手中，溶瘤病毒是最为引人关注的新疗法之一。近日，Nature Reviews | Cancer刊登了一篇综述中，研究人员介绍了溶瘤病毒在未来免疫组合疗法中的广阔应用前景。在今天的这篇文章中，我们也将为各位读者整理其中的内容。

顾名思义，溶瘤病毒指的是一类能够有效感染并消灭癌细胞的病毒。由于病毒的特性，这种疗法既可以系统施用，也可以局部施用，对原发和转移性肿瘤进行治疗。当癌细胞在病毒的感染下破裂死亡时，新生成的病毒颗粒会被释放，进一步感染周围的癌细胞。从机理上看，它不仅能对肿瘤进行直接杀伤，还有望刺激人体的免疫反应，增强抗肿瘤效果。

【8】JNCI：新发现可将溶瘤病毒抗癌疗效增加1000倍

doi：10.1093/jnci/djy033

梅奥诊所的研究人员发现了一种分子交流通路在决定麻疹病毒溶瘤疗法治疗卵巢癌和恶性脑瘤中发挥着关键作用，而此前研究人员本认为肿瘤的这种通路有缺陷。这项发现促使研究人员开发出了一种可以预测病人治疗疗效的算法，相关研究成果于近日发表在Journal of the National Cancer Institute杂志上，研究者表示，我们还将知道哪些病人将从肿瘤病毒疗法和其他免疫疗法联合治疗中获益。

此前研究人员一直认为肿瘤中这个激活的通路（叫做干扰素响应通路）存在缺陷。但是据研究人员的最新研究结果，事实并非如此。他们对可能反映病毒疗法的疗效的基因突变和信号进行了检测。研究人员在人类卵巢癌和脑癌小鼠模型及病人身上进行了相关实验。他们发现一个变强的基因信号可以预测治疗敏感性和耐受性，随后的研究也发现使用鲁索替尼（一种FDA批准的治疗恶性血液疾病的药物）进行处理可以克服耐药性。这个药物靶向干扰素响应通路，可以将麻疹溶瘤病毒疗法的疗效提高1000倍。

【9】Science子刊：溶瘤病毒联合检查点抑制剂疗法或能有效治疗乳腺癌和黑色素瘤

doi：10.1126/scitranslmed.aam7577

免疫疗法能够帮助机体免疫系统有效抵御癌症，这种疗法为癌症的治疗带来了革命性的突破，比如治疗黑色素瘤和白血病等多种癌症等，但免疫疗法依然无法有效治疗很多种类型的癌症。近日，来自渥太华医院和渥太华大学的研究人员通过对小鼠进行研究发现，将溶瘤病毒同检查点抑制剂疗法结合的一种新型组合性免疫疗法或能有效成功治疗乳腺癌及其它多种类型的癌症，相关成果刊登于国际杂志Science Translational Medicine上。

研究者Marie-Claude Bourgeois-Daigneault表示，我们很意外地发现利用这种新型组合性疗法能够治愈大部分患癌小鼠，甚至是一些对免疫疗法产生耐药性的小鼠；我们认为，相同的机制在人类癌症中或许也会发生作用，但后期还需要进行更为深入的研究在人类机体中进行证实。当前研究中，研究人员重点对三阴性乳腺癌进行研究，这是一种恶性且非常难以治疗的乳腺癌。研究者对三只三阴性乳腺癌小鼠模型进行研究发现，这些患癌小鼠对检查点抑制剂疗法均产生了一定的耐药性，同时他们还发现，当一种名为Maraba的溶瘤病毒在这些患癌小鼠机体中复制时，似乎能帮助小鼠的免疫系统有效识别并且攻击癌症，然而单一的溶瘤病毒疗法似乎对小鼠的总体生存率影响甚微。

【10】Cell：重大突破！溶瘤病毒疗法有效改善癌症免疫疗法的疗效，总体反应率高达62%

doi：10.1016/j.cell.2017.08.027

免疫疗法有望治疗转移性黑色素瘤（一种侵袭性的致命性的皮肤癌）；但是对大多数患者而言，免疫治疗药物迄今为止辜负了人们的期望，提供很少的益处，甚至并不提供益处。在一项针对21名患者的1b期临床试验中，来自美国、瑞士、西班牙和澳大利亚的研究人员测试了免疫治疗药物派姆单抗（pembrolizumab）和一种被称作T-VEC的溶瘤病毒组合使用时的安全性和疗效。结果提示着这种组合疗法获得62%的反应率，而且可能要比单独治疗时表现得更好。相关研究结果发表在Cell期刊上。

派姆单抗属于一类被称作免疫检查点抑制剂的药物。免疫检查点抑制剂旨在绕过癌症保护自身免受免疫系统攻击的途径之一：肿瘤能够利用免疫检查点激活体内的天然保护性反应，因而抑制细胞毒性T细胞发起的攻击。这些药物的作用机制是取消对免疫检查点的刹车，从而允许T细胞攻击肿瘤。（生物谷Bioon.com）

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