科学家们在癌症转移研究领域取得的新成果！

本文中，小编整理了近期科学家们在癌症转移研究领域取得的新成果，分享给大家！

【1】Cell Rep：科学家识别出能控制乳腺癌转移到大脑中的新型分子通路_——doi：10.1016/j.celrep.2023.113463

乳腺癌是导致癌症大脑转移的第二大常见原因，10%至30%的转移性乳腺癌患者都会都发生癌症脑转移，发生脑转移的乳腺癌患者往往治疗选择非常有限且生存率较差；近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“Brain metastasis-associated fibroblasts secrete fucosylated PVR/CD155 that induces breast cancer invasion”的研究报告中，来自Moffitt癌症研究中心等机构的科学家们通过研究更好地理解了促进乳腺癌脑转移的发生和进展的分子机制，从而有望帮助开发新型诊断和治疗方法。

科学家识别出能控制乳腺癌转移到大脑中的新型分子通路

图片来源：Cell Reports (2023). DOI:10.1016/j.celrep.2023.113463

文章中，研究者识别出了一种能控制乳腺癌脑转移的新型细胞信号通路，研究人员重点分析了癌症相关成纤维细胞和岩藻醣化过程(fucosylation)，癌症相关成纤维细胞是肿瘤环境中一类特殊的细胞类型，其能支持并促进癌症发生和进展。癌症相关成纤维细胞因其在原发性乳腺癌发生过程中的贡献而得到证实，然而，其在癌症脑转移过程中所扮演的关键角色，研究人员并不清楚。岩藻醣化是一类特殊的蛋白质修饰过程，即将糖类L-岩藻糖（L-fucose）添加到蛋白质中，从而就会影响其行为和功能，细胞信号通路能被岩藻醣化所调节，而且高水平的岩藻醣化蛋白似乎与乳腺癌进展过程直接相关。

研究者Eric Lau表示，新兴研究强调了岩藻醣化在多种癌症类型发病机制中所扮演的关键作用，包括脑癌等，然而，异常的岩藻醣化大白如何改变肿瘤相关的成纤维细胞的相互作用从而促进大脑肿瘤进展，目前我们并不清楚。在早期实验中，研究人员发现，乳腺癌相关的成纤维细胞含有高水平与癌症转移相关的岩藻醣化过程，这就表明，癌症成纤维细胞或许在这一过程中会促进乳腺癌进展。

【2】Nat Cell Biol：科学家解析MAF蛋白促进乳腺癌转移背后的分子机制——doi：10.1038/s41556-023-01281-y

乳腺癌是女性中最常见的癌症类型，每年有超过200万新发乳腺癌病例，在肿瘤仍然仅局限在乳腺组织的情况下，患者的存活率非常高，大约为90%左右；然而，当癌细胞扩散到乳腺组织之外并开始在其它器官中形成转移的时候，就会显著恶化患者的预后并给其治疗带来极大挑战。此前的研究中，研究人员认为MAF蛋白或与乳腺癌转移风险增加直接相关，但其二者之间关联背后的原因，研究人员并不清楚。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Cell Biology上题为“MAF amplification licenses ER through epigenetic remodeling to drive breast cancer metastasis”的研究报告中，来自巴塞罗那科技学院等机构的科学家们通过研究揭示了MAF蛋白增加乳腺癌患者发生转移风险背后的分子机制，这一研究发现或许是理解乳腺癌转移分子基础的关键一步，对于疗法的开发具有相关的临床意义。

这项研究中，研究人员详细揭示了MAF蛋白如何与雌激素受体相互作用从而改变其结构，雌激素受体是乳腺癌发生的关键要素，这种相互作用或许会导致DNA重组，从而允许促进癌症转移的基因被激活，尤其是对雌激素产生反应，这些研究结果表明，携带高水平MAF蛋白的患者或许发生乳腺癌转移的风险会更大。文章中，研究人员揭示了通过抑制KDM1A（负责DNA重组）分子来阻碍前转移激活从而预防乳腺癌转移的可能性，这或许就为开发新型乳腺癌疗法提供了新的视角，这项研究是在培养中的细胞和疾病动物模型中进行的，同时也在患者样本中得到了验证。此前研究人员通过研究证实了增加MAF蛋白水平与用于预防乳腺癌转移到骨质的“双磷酸盐”（bisphosphonate）疗法耐受性之间的关联。

【3】Nature子刊：新研究揭示阿司匹林抑制结直肠癌转移机制——doi：10.1038/s41419-023-06226-9

结直肠癌是全球第三大常见癌症，每年约有 190 万新确诊病例，90 万人死亡。因此，预防性药物是临床的迫切需要。阿司匹林（乙酰水杨酸）已被证明是最有希望预防结直肠癌的候选药物之一。现有研究已表明心血管疾病患者在数年内服用低剂量阿司匹林，可降低罹患结直肠癌的风险。此外，阿司匹林还能抑制结直肠癌进展。

近日，一篇发表在国际杂志Cell Death & Disease上题为“Salicylate induces AMPK and inhibits c-MYC to activate a NRF2/ARE/miR-34a/b/c cascade resulting in suppression of colorectal cancer metastasis”的研究报告中，来自德国慕尼黑大学等机构的科学家们通过研究发现了阿司匹林抑制结直肠癌的一种信号传导通路。具体而而言，他们发现阿司匹林能诱导产生两种抑制肿瘤的微RNA分子（miRNA），即miR-34a和miR-34b/c。为此，阿司匹林与 AMPK 酶结合并激活该酶，进而改变转录因子 NRF2，使得NRF2迁移到细胞核中并激活 miR-34 基因的表达。

研究者表示，要使这种激活成功，阿司匹林还要抑制癌基因产物 c-MYC，否则 NRF2 就会受到抑制。总之，这些研究结果表明，miR-34 基因是调解阿司匹林对结直肠癌细胞抑制作用所必需的。因此，阿司匹林无法阻止缺乏miR-34的结直肠癌细胞的迁移、侵袭和转移。人们之前已经知道，miR-34 基因是由转录因子 p53 诱导并介导其作用的。

【4】Science子刊：开发出荧光引导的光免疫疗法来治疗转移性癌症——doi：10.1126/sciadv.adi3441

近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Fluorescence-guided photoimmunotherapy using targeted nanotechnology and ML7710 to manage peritoneal carcinomatosis”的研究报告中，来自美国马里兰大学等研究机构的科学家们通过研究在抗击转移性癌症方面取得了新的进展：成功地将三种前沿的光免疫疗法（photoimmunotherapy）技术结合在一起，以帮助防止癌症的扩散和复发，同时最大限度地减少了疾病和其他常见的治疗副作用。

流程示意图

图片来源：Science Advances, 2023, doi:10.1126/sciadv.adi3441

这些作者利用小鼠模型对癌症的晚期形式---转移性癌症---进行了研究，转移性癌症在人类中的平均五年存活率不到30%---在过去30年中这一统计数字没有发生重大变化。许多癌症患者之所以复发，是因为在最初的治疗后仍存在小于一毫米的残留癌灶。这些难以检测的“微转移灶（micrometastases）”往往对标准治疗产生抵抗性，是导致癌症转移的根本原因。一种正在兴起的治疗方法是光免疫疗法，它利用激光在病灶部位激活的微小纳米工程抗癌药物来靶向治疗癌细胞。但是，由于每个人对这种疗法的反应大相径庭，因此这种疗法往往依赖于反复试错的药物递送；此外，还没有一种方法可以随时监测药物是否有效递送或是否达到了预期的治疗效果。

正如这项新研究所示的那样，将有针对性的“光（纳米）医学”药物递送、成像和治疗反应监测结合起来，可以使医生有能力立即调整治疗方案，最终取得更好的疗效。研究者Huang Chiao Huang 说，“接受癌症治疗的患者表现出不同的耐受性和个体化反应。通过持续监测他们的病情进展，我们可以在他们积极接受治疗的同时及时确定是否需要调整治疗方案。没有必要推迟到下一次预定疗程再做决定。”

【5】Cell Metab： 中性粒细胞抗铁死亡作用促进乳腺癌症转移——doi： 10.1016/j.cmet.2023.09.004

转移是癌症死亡和发病的主要原因。免疫检查点阻断（ICB）药物atezolizumab和pembrolizumab联合化疗已被批准用于治疗PD-L1+转移性三阴乳腺癌（TNBC）患者。然而，免疫疗法耐药性仍然是一个巨大的挑战。许多临床前研究支持TIN的促肿瘤和促转移功能，而TIN的抗肿瘤活性通常在早期疾病中发现。对于BC，富含TIN的肿瘤微环境（TME）对ICB具有耐药性。当与免疫疗法结合时，免疫抑制性TIN的耗竭或治疗靶向有望引发协同效应。尽管如此，中性粒细胞的治疗靶向必须解决选择性和安全性方面的挑战。

近日，一篇发表在国际杂志Cell Metabolism上题为“Neutrophils resist ferroptosis and promote breast cancer metastasis through aconitate decarboxylase 1”的研究报告中，来自美国圣母大学等机构的科学家们通过研究报道了附子酸脱羧酶1（Acod1）在肿瘤浸润性中性粒细胞（TINs）中的诱导及其在钝化脱铁性贫血和维持TINs生存能力中的关键作用。Acod1消融降低了TIN密度，抑制了乳腺癌症转移，增强了抗肿瘤T细胞免疫，并增强了免疫检查点阻断在小鼠中的抗转移效力。

转移导致乳腺癌相关死亡率。TINs引起免疫抑制并促进转移。TINs的治疗性衰弱可能会增强免疫治疗，但识别TINs中高表达和功能必需但在肿瘤外中性粒细胞中表达不足的治疗靶点仍然是一个挑战。文章中，研究者使用单细胞RNA测序来比较小鼠乳腺肿瘤模型中的TINs和循环中性粒细胞，确定Acod1是小鼠TINs中最上调的代谢酶，并验证了Acod1在人类TINs中的高表达。Acod1通过GM-CSF-JAK/STAT5-C/EBPb途径激活，产生衣康酸盐，介导Nrf2依赖性防御脱铁性贫血，并维持TIN的持久性。

【6】Nature：意外！新研究揭示脊椎骨干细胞分泌的蛋白MFGE8竟可促进癌症转移到脊柱——doi：10.1038/s41586-023-06519-1

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“A vertebral skeletal stem cell lineage driving metastasis”的研究报告中，来自美国威尔康奈尔医学院等研究机构的研究人员发现，形成脊柱的椎骨（vertebral bone）来源于一种独特的干细胞，这种称为脊椎骨干细胞（vertebral skeletal stem cell）的干细胞不同于其他造骨干细胞，会分泌一种有利于肿瘤转移的蛋白。他们利用脊椎骨干细胞制成的“类器官”，发现已知的肿瘤向脊椎扩散的趋势---比向腿骨等长骨扩散的趋势更多---在很大程度上是由于这些干细胞分泌的这种名为MFGE8的蛋白。这一发现开辟了脊柱疾病研究的新方向，有助于解释为什么实体瘤经常扩散到脊柱，并可能带来新的骨科和癌症治疗方法。

研究者Matthew Greenblatt博士说，“我们猜测许多优先涉及脊柱的骨科疾病是由于脊椎骨干细胞的独特特性造成的。”近年来，Greenblatt博士和其他科学家们已发现，不同类型的骨骼来源于不同类型的骨干细胞。由于脊椎骨与其他骨骼（如手臂和腿骨）相比，在生命早期沿着不同的路径发育，而且似乎有着独特的进化轨迹，Greenblatt博士和他的团队假设很可能存在一种独特的脊椎骨干细胞。这些作者首先根据已知的骨骼干细胞表面蛋白标志物，从实验室小鼠的不同骨骼中分离出广为人知的可产生所有骨骼和软骨的骨骼干细胞。然后，他们分析了这些细胞中的基因活性，看看能否找到与脊椎骨相关的骨骼干细胞的独特模式。

他们取得了两项重要发现。首先是基于表面标志物的骨骼干细胞整体新定义更加准确。这一新定义排除了旧的骨骼干细胞定义中包含的一组不是干细胞的细胞。第二项发现是，来自不同骨骼的骨骼干细胞在基因活性方面确实存在系统性差异。通过分析，他们确定了脊椎骨干细胞的一组独特的标志物，并在小鼠和实验室细胞培养系统的进一步实验中证实了这些干细胞在形成脊柱骨方面的功能作用。

【7】Oncotarget：揭示黑色素瘤小鼠模型肺部癌症转移生长过程中巨噬细胞进化背后的分子机制——doi：10.18632/oncotarget.28423

巨噬细胞在机体对感染或损伤所产生的反应上扮演着重要角色，当其对微环境进行“采样”后，巨噬细胞能协调适当的反应，且会吞噬任何不愉快的东西，并将所摄入的抗原呈递给T细胞来在机体中引发适应性的免疫反应。近日，一篇发表在国际杂志Oncotarget上题为“A macrophage is a macrophage is a macrophage—in metastasis”的研究报告中，来自澳洲莫纳什大学等机构的科学家们讨论了在黑色素瘤小鼠模型机体中肺部转移生长过程中肺部巨噬细胞是如何进化的。

在成年人机体中，巨噬细胞由骨髓衍生的前体细胞和循环单核细胞发育而来，而这些细胞能在组织内分化成为巨噬细胞。研究者Tapmeier说道，除了在清除对组织完整性的挑战中发挥重要作用外，巨噬细胞还在机体生长相关的过程中发挥着重要作用，比如血管发生和血管重塑、神经模式形成和发育腺体的导管生长。

然而，巨噬细胞的力量可能会被肿瘤所夺取，如果没有巨噬细胞的帮助，肿瘤并不能生长到一定的尺寸或发生转移，这一点是至关重要的，因为原发性肿瘤可能是能够进行治疗的，这样患者就能继续生存下去，但如果癌症发生转移后患者就很难进行治疗，也会不可避免地与生存不相容。巨噬细胞能执行一系列生理性功能，也能激活功能特异性的基因库，然而，尽管最近研究人员在该领域取得了重要进展，但选择性靶向作用巨噬细胞的表面标志物仍然很难进行捉摸。

【8】两篇Nature取得重大突破！首次揭示靶向netrin-1蛋白的药物可减少癌症转移和化疗抵抗性——doi：10.1038/s41586-023-06367-z; doi：10.1038/s41586-023-06372-2

转移和对化疗的抵抗性是癌症患者治疗失败和死亡的主要原因。上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition， EMT）是癌细胞脱离邻近细胞并获得浸润特性的过程，在转移灶的形成和抗癌治疗抵抗性的产生中起着关键作用。迄今为止，还没有靶向癌症 EMT 的疗法。

靶向netrin-1减少皮肤鳞状细胞癌的转移并使肿瘤细胞对化疗敏感

图片来源：Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06367-z

在一项新的研究中，来自法国里昂大学和瑞士布鲁塞尔自由大学等研究机构的研究人员发现不同类型癌症中肿瘤细胞表达的一种称为netrin-1的分子会刺激肿瘤细胞中的EMT，而一种靶向netrin-1的药物可以阻断癌症中的EMT。相关研究结果于2023年8月2日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Netrin-1 blockade inhibits tumour growth and EMT features in endometrial cancer”。这些作者发现发现出现 EMT 的癌细胞表达高水平的 netrin-1 及其受体 UNC5B。他们发现，增加 netrin-1 会促进 EMT，而靶向 netrin-1则会减少 EMT。

在第二项新的标题为“Pharmacological targeting of netrin-1 inhibits EMT in cancer”的研究中，他们在法国的临床试验中为患者注射了抗netrin-1抗体。他们的研究表明，患者对这种治疗性抗体的耐受性良好，没有出现毒性反应。更重要的是，他们在给药前后的肿瘤活检中发现，这种疗法减少了子宫内膜癌患者体内的EMT。这些作者说，“这是一项重大的世界首创；我们发现了一种新药，可以在临床前模型中减少 EMT、减少转移并刺激对化疗的反应。在第二项研究中，我们为我们的基本发现在医学上的应用提供了原理证明，并表明给送抗netrin-1抗体可抑制癌症患者体内的 EMT。”

【9】Nat Commun：科学家揭示癌症转移到大脑中的新机制——doi：10.1038/s41467-023-38252-8

当始于机体的癌症开始转移到大脑时，几乎总是致命的，部分原因或许是可选择的疗法较少；近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Type I interferon response in astrocytes promotes brain metastasis by enhancing monocytic myeloid cell recruitment”的研究报告中，来自Wistar研究所等机构的科学家们通过研究发现，一类名为星形胶质细胞（astrocytes）的脑细胞在通过招募特定的免疫细胞亚群从而在促进癌症大脑转移上发挥着非常重要的角色。

这一研究发现或是科学家们朝着识别抵御转移到大脑中的癌症的新型疗法的潜在靶点迈出的第一步，而且这也将填补科学家们的一个重大的未满足需求，由于针对大脑转移的疗法方法已经非常滞后，即使在其它癌症疗法上已经取得了巨大的进展，这或许就会使得这些癌症的治疗变得更容易一些。这对于癌症患者及其家庭而言或许是毁灭性的，因为患者经历了很多的治疗才从乳腺癌中存活了下来，然而随后癌细胞会扩散到患者的大脑中，这对于患者而言或许是致命性的。

众所周知，多种癌症类型都会转移到大脑中，包括乳腺癌、肺癌和黑色素瘤等，其中一个原因就是常规的疗法在抵达大脑后并不能有效发挥作用，大脑是一个与机体其它部位非常不同的器官，其具有独特的脑细胞（神经元和胶质细胞），能为转移的癌细胞提供不同的支持。这项研究中，研究人员想通过研究更好地理解当癌细胞进入到大脑后，诱发癌症转移的癌症-大脑之间的相互作用机制，他们重点关注了星形胶质细胞，其是一种能帮助在神经元之间形成连接的星星样细胞。

【10】JID：科学家揭示黑色素瘤改变其环境从而促进转移背后的分子机制——doi：10.1016/j.jid.2023.02.030

黑色素瘤是一种最致命的皮肤肿瘤，其通常起源于上皮组织，在进展过程中，细胞能入侵到真皮层并通过淋巴系统和血液系统来发生转移，在黑色素瘤细胞侵入真皮层之前常常能观察到真皮淋巴管密度会增加，但其产生背后的分子机制，目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Journal of Investigative Dermatology上题为“Primary melanoma miRNAs trafficking induce lymphangiogenesis”的研究报告中，来自特拉维夫大学等机构的科学家们通过研究揭示了黑色素瘤是如何通过在在真皮层中形成新的淋巴管来深入皮肤组织从而在全身扩散，从而影响其周围的环境来支持其需求的，研究者认为，这一研究发现或能帮助科学家们开发抵御这种致死性癌症的新型疫苗策略。

科学家揭示黑色素瘤改变其环境从而促进转移背后的分子机制

图片来源：Journal of Investigative Dermatology (2023). DOI:10.1016/j.jid.2023.02.030

黑色素瘤通常发生于表皮（皮层最顶层的组织）中黑色素细胞的失控分裂，在第二阶段，癌细胞能穿透真皮并通过淋巴系统和血液系统进行转移；此前研究中，研究人员在黑色素瘤周围的皮肤中观察到了淋巴管密度的急剧上升，这一机制直到现在才被科学家们所阐明。Greenberger教授解释道，我们主要的研究问题在于，黑色素瘤到底是如何影响淋巴管的形成的，然后再通过淋巴管进行转移；本文中，我们首次发现，在第一阶段，黑色素细胞能分泌名为黑色素小体（melanosomes）的胞外囊泡，那么这些囊泡是什么？以及其如何影响周围的环境呢？通过对人类黑色素瘤进行研究，研究人员发现，黑色素小体能穿透淋巴管。（生物谷Bioon.com）

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