Cell：新研究发现ALS和FTLD在细胞和分子水平上表现出显著的重叠

从表面上看，一种称为肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）的运动障碍和一种称为额颞叶变性（frontotemporal lobar degeneration, FTLD）的认知障碍的表现方式截然不同。此外，它们主要影响的大脑区域也截然不同。

然而，医生和科学家们多年来已经注意到了一些相似之处。在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院和梅奥诊所的研究人员指出，这两种疾病在细胞和分子水平上有显著的重叠，揭示了可能开发用于治疗这两种疾病的疗法的潜在靶点。相关研究结果于2024年3月22日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Single-cell dissection of the human motor and prefrontal cortices in ALS and FTLD”。

这些作者从73名被诊断为ALS、FTLD或神经系统未受影响的捐赠者的死后大脑样本中，追踪了62万个细胞的RNA表达模式，这些细胞跨越运动皮层和前额叶皮层的44种不同细胞类型。

论文共同通讯作者、麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室教授Manolis Kellis说，“我们重点研究了两个大脑区域，我们预计这两种疾病会对这两个区域产生不同的影响。事实证明，在分子和细胞水平上，我们发现这两种疾病中的变化几乎完全相同，并且影响了这两个区域中几乎相同的细胞类型亚群。”

事实上，这项新研究最突出的发现之一是，在这两种疾病中，最脆弱的神经元所表达的基因以及这些基因在每种疾病中的表达变化几乎完全相同。

论文共同通讯作者、麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所的Myriam Heiman博士说，“这些相似之处相当惊人，表明治疗ALS的疗法也可能适用于FTLD，反之亦然。我们的研究有助于指导可能对这两种疾病都有效的治疗方案。”另一名论文共同通讯作者为Veronique Belzil博士。

这项新研究的另一个重要发现是，患有遗传性ALS/FTLD与散发性ALS/FTLD的大脑供者显示出类似的基因表达变化，尽管以前认为它们的病因不同。这表明，类似的分子过程可能在疾病起源的下游出了问题。

Kellis说，“这两种疾病的家族性（单基因）形式和散发性（多基因）形式之间的分子相似性表明，不同的病因汇聚到共同的途径。这对于理解患者的异质性以及更广泛地理解复杂和罕见疾病都具有重要意义。”

“几乎无法区分”的特征

这些作者发现，在观察最受影响的细胞时，这种重叠尤为明显。在已知会导致进行性瘫痪并最终死亡的ALS中，大脑中最濒危的细胞是运动皮层第5层种的上运动神经元（upper motor neuron, UMN）。

与此同时，行为变异型额颞叶痴呆症（behavioral variant frontotemporal dementia, bvFTD）是最常见的FTLD类型，其特征是人格和行为的改变，最脆弱的神经元是纺锤体神经元，它们分布在更多额叶脑区的第5层。

这项新的研究发现，虽然这些细胞在显微镜下看起来不同，在大脑回路中的连接也截然不同，但它们在健康和疾病中的基因表达却惊人地相似。

论文第一作者Sebastian Pineda说，“UMN和纺锤体神经元看起来一点也不像，而且位于大脑的不同区域。它们在分子水平上几乎没有区别，对疾病的反应也非常相似，这一点非常了不起。”

这些作者发现，这两种疾病涉及的许多基因都与初级纤毛有关，其中初级纤毛是细胞表面上的微小天线状结构，能感知细胞周围环境的化学变化。纤毛是引导轴突生长所必需的。他们发现对初级纤毛依赖性较强的细胞，通常是那些具有最长突起的细胞，在每种疾病中都更加脆弱。

他们的分析还发现，另一种高度表达 SCN4B 基因的神经元也具有许多相同的特征，并表现出类似的破坏。Heiman说，“这个特征不明显的细胞群体的变化可能是多种临床相关疾病现象的基础。”

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.02.031

这项新的研究还发现，这些最脆弱的细胞表达了已知与每种疾病有关的基因，这为某些遗传关联提供了潜在的机理基础。Heiman说，这种模式在神经退行性疾病中并不总是如此。例如，亨廷顿病是由众所周知的huntingtin基因突变引起的，但受影响最严重的神经元并不比其他细胞更多地表达huntingtin，这对一些与阿尔茨海默病相关的基因也是如此。

除了神经元，这项新的研究还发现了许多其他脑细胞类型中的基因表达差异。值得注意的是，这些作者在大脑循环系统中发现了一些问题迹象。血脑屏障（BBB）是一个过滤系统，它严格控制着哪些分子可以通过血管进入大脑或从大脑中流出。

在Heiman、Kellis和皮考尔学习与记忆研究所所长蔡利辉Li-Huei Tsai等合作者先前对亨廷顿病和阿尔茨海默病中人类脑血管系统及其变化的描述的基础上，这些作者发现，在神经变性中，维持血管完整性所需的蛋白减少或错位。他们还发现了HLA-E的减少，而HLA-E被认为可以抑制免疫系统对血脑屏障的降解。

鉴于 ALS 和 FTLD 在分子和机理上有许多相似之处，Heiman 和 Kellis 说，他们很好奇为什么有些患者表现为 ALS，有些患者表现为 FTLD，而有些患者则表现为 ALS 和 FTLD，但两者的顺序不同。

尽管这项新的研究对大脑中的上运动神经元进行了检查，但是Heiman和Kellis目前也在与Belzil合作，试图找出脊髓中连接的下运动神经元的特征。

Kellis 说，“我们的单细胞分析揭示了 ALS、FTLD、亨廷顿病、阿尔茨海默病、血管性痴呆、路易体痴呆和其他几种罕见神经退行性疾病的许多共同生物途径。这些共同的特征可以为精准和个性化治疗开发的新模块方法铺平道路，从而带来急需的新见解和希望。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

S. Sebastian Pineda et al. Single-cell dissection of the human motor and prefrontal cortices in ALS and FTLD. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.02.031.

Movement disorder ALS and cognitive disorder FTLD show strong molecular overlaps, new study shows
https://medicalxpress.com/news/2024-03-movement-disorder-als-cognitive-ftld.html