Nature：揭示APOBEC3A导致肿瘤细胞对靶向疗法产生耐药性

过去二十年来，针对肿瘤中特定基因异常的癌症疗法彻底改变了治疗的可能性。虽然靶向治疗提高了生活质量和生存率，但由于对靶向治疗产生抗药性的新肿瘤细胞的进化，复发很常见。

在一项新的研究中，来自美国麻省总医院癌症中心等研究机构的研究人员揭示了肺部肿瘤如何随着时间的推移产生耐药性，并指出一种名为APOBEC3A的蛋白可能是一种有希望的靶标。这一发现可能有助于科学家们开发新的解决方案，解决肿瘤对癌症靶向疗法的耐药性问题。相关研究结果于2023年7月5日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Therapy-induced APOBEC3A drives evolution of persistent cancer cells”。

论文共同通讯作者、麻省总医院癌症中心医学博士Aaron Hata说，“传统上，我们用一种药物治疗病人，直到肿瘤进展，然后我们看看肿瘤中发生了什么，并试图根据我们在肿瘤中看到的情况决定下一种疗法。从这个意义上说，肿瘤总是领先一步，我们需要对它做出反应。通过了解肿瘤进化的基本机制，我们可以领先肿瘤一步，了解是什么在驱动它，并能更早地进行干预。”

在这项新的研究中，这些作者分析了接受酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤细胞，其中TKI是一种靶向疗法。他们对患者肿瘤以及实验衍生的TKI耐药性肿瘤细胞进行了基因分析，发现在这两种情况下，TKI治疗后存活下来的一小部分肿瘤细胞都积累了APOBEC突变标记（mutation signature）的突变。

这些作者发现，TKI治疗后存活的肿瘤细胞过表达一种APOBEC蛋白：APOBEC3A，它似乎通过两种主要方式导致耐药性。APOBEC3A可直接导致已知会导致肿瘤耐药的突变，如ALK基因突变。在其它情况下，耐药性的原因并不那么直接，但是他们假设APOBEC3A会造成广泛的DNA损伤，这有助于将肿瘤细胞推向更耐药的“持久性”状态。

这些作者证实，不含APOBEC3A基因的肿瘤细胞系对靶向疗法产生耐药性的速度不如含有该基因的肿瘤细胞系快。这表明靶向APOBEC可能会延长患者对现有靶向疗法的反应；然而，目前还没有靶向APOBEC的药物。

图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06303-1。

展望未来，这些作者希望进一步深入了解APOBEC导致耐药的机制，从而可能为如何开发抑制APOBEC表达或活性的药物提供更多启示。虽然许多对靶向疗法产生耐药性的NSCLC患者都有APOBEC突变，但没有这些突变的患者则需要其他解决方案。此外，目前还不清楚APOBEC是否会导致其他癌症类型或对其他靶向疗法产生获得性耐药性。

论文共同通讯作者、麻省总医院癌症中心的Michael Lawrence博士说，“在基因组时代开发的许多新的癌症疗法都是专门针对‘驱动突变’的，因此它们不会伤害健康细胞，只会影响具有驱动肿瘤进展的突变的肿瘤细胞。然而，肿瘤往往会复发，因为它已经发生了变化，能够在靶向药物作用下存活。我们的研究有助于我们了解驱动耐药过程的机制，这类机制在肿瘤产生耐药性之前就已经开始了。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Hideko Isozaki et al. Therapy-induced APOBEC3A drives evolution of persistent cancer cells. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06303-1.